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Medizin

Selumetinib verkleinert Tumore bei Neurofibromatose Typ 1

Freitag, 30. Dezember 2016

Bethesda - Der MEK-­Inhibitor Selumetinib, der sich derzeit zur Behandlung des metastasierten Schilddrüsenkarzinoms in der klinischen Prüfung befindet, hat in einer Phase 1-Studie bei einer völlig anderen Erkrankung eine gute Wirkung gezeigt: Bei Kindern mit Neurofibromatose Typ 1 kommt es laut einem Bericht im New England Journal of Medicine (2016; 375: 2550-2560) regelmäßig zu einer Verkleinerung von plexiformen Neurofibromen, die häufig nicht operabel sind und für die es derzeit keine effektive Behandlung gibt.

Bei den Neurofibromatosen kommt es infolge von Gendefekten zur Bildung von Nerventumoren (Neurofibromen). Beim „peripheren“ Typ 1 treten die Tumore zunächst außerhalb des Gehirns, häufig im subkutanen Gewebe auf. Die Knoten sind neben den Café-au-lait-Flecken und den Lisch-Knoten in der Iris die zentralen Kennzeichen der Erkrankung.

Die Behandlung besteht in der chirurgischen Entfernung der Tumore, was sich allerdings bei sogenannten plexiformen Neurofibromen, die bei 20 bis 50 Prozent der Patienten auftreten, häufig als problematisch erweist. Diese Tumore wachsen infiltrativ in das umgebende Gewebe hinein, was zu Schmerzen, funktionellen Beeinträchtigungen und Entstellungen führt. Die plexiformen Neurofibrome neigen außerdem zur malignen Entartung, weshalb seit längerem nach einer systemischen Behandlung gesucht wird.

Die Behandlungsversuche mit Tipifarnib, Pirfenidon, Sirolimus, Interferon alfa-2b und Imatinib waren unbefriedigend. In den meisten Studien kam es nur bei wenigen Patienten zu einer spürbaren Verkleinerung der Tumore und kaum zur Linderung der damit verbundenen Symptome. Durch ein vor einigen Jahren entwickeltes Mäusemodell kamen Forscher des National Cancer Institute auf die Idee, Selumetinib zu erproben.

Selumetinib gehört zu den MEK-­Inhibitoren, die in den Tierversuchen zu einer Verkleinerung der Tumore geführt hatten. Die „Mitogen-aktivierten Proteinkinasen“ (MEK) sind Teil eines mehrstufigen Signaltransduktionswegs, der unter anderem die Wachstumssignale des Onkogens „Ras“ weiterleitet. Ursache der Neurofibromatose Typ 1 ist der Ausfall des NF1-Genprodukts Neurofibromin, einem negativen Regulator des Ras-Signalpfads.

In einer Phase 1-Studie wurden 24 Patienten (11 Mädchen und 13 Jungen; medianes Alter 10,9 Jahre) mit Neurofibromatose Typ 1 und inoperablen plexiformen Neurofibromen behandelt. Alle Patienten hatten trotz mehrfacher „Debulking“-Operationen ein Tumorvolumen von median 1.205 Milliliter. Sie wurden über einen Zeitraum von jeweils 28 Tagen mit unterschiedlichen Dosierungen von Selumetinib behandelt.

Wie in Phase 1-Studien üblich, lag der Focus auf der Verträglichkeit. Eva Dombi und Mitarbeiter berichten, dass die pädiatrischen Patienten bis zu 25 mg/m2 Körperoberfläche vertrugen, was in etwa 60 Prozent der maximal tolerierten Dosis bei Erwachsenen entspricht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren ein Akne-ähnlicher Hautausschlag, Entzündungen der Mundschleimhaut und ein asymptomatischer Anstieg der Kreatinkinase (mit Herkunft aus der Skelettmuskulatur).

Bei den meisten Kindern kam es unter der Behandlung über mittlerweile durchschnittlich 30 Zyklen zu einer Verkleinerung der Neurofibrome um median 31 Prozent. Bei 17 der 24 Kinder wurde das Ziel einer Volmenreduktion um 20 Prozent erreicht. Dies wurde als partielle Remission gewertet. Darunter waren auch fünf von neun Kindern, bei denen es vor Beginn der Studie noch zu einer deutlichen Vergrößerung der Tumore gekommen war. 

Bei 15 der 17 Patienten mit partieller Remission blieb das Ergebnis im Verlauf aller Behandlungszyklen erhalten. Die Forscher hoffen deshalb, dass Selumetinib eine langfristige Behandlungsoption sein könnte. Das Ziel der Behandlung ist der Erhalt des Status quo, der zusammen mit der chirurgischen Entfernung problematischer Tumore für Patienten ein Behandlungserfolg wäre.

Die Behandlung muss vermutlich dauerhaft erfolgen. Bei einem Patienten kam es nach dem Absetzen von Selumetinib prompt zu einer erneuten Vergrößerung der Neurofibrome. Kürzere Therapieunterbrechungen könnten jedoch möglich sein. In dem Mäusemodell erwies sich eine intermittierende Therapie als wirksam. In der laufenden Phase 2-Studie wird jedoch zunächst weiter auf eine kontinuierliche Therapie gesetzt. © rme/aerzteblatt.de

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