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Medizin

Hypothese: Mutationen von Knochenmark­stammzellen fördern Atherosklerose

Freitag, 20. Januar 2017

Boston – Die klonale Hämatopoese, eine im Alter häufig auftretende prämaligne Veränderung des Knochenmarks, könnte ein wichtiger Auslöser der Atherosklerose sein, an der viele Menschen im Alter erkranken. Dies zeigen neue tierexperimentelle Befunde in Science (2017; doi: 10.1126/science.aag1381).

Mit zunehmendem Alter kommt es vermutlich in allen menschlichen Zellen zu einer Anhäufung von Mutationen. Die meisten bleiben folgenlos, andere führen zum Absterben der Zelle. Einige Mutationen können jedoch schädliche Auswirkungen haben, die über die betroffene Zelle hinausgehen. Dazu gehören Mutationen in den hämato­poetischen Stammzellen des Knochenmarks, die zur Vermehrung bestimmter Zellklone führt. Diese klonale Hämatopoese wird als möglicher Auslöser für Leukämien im Alter diskutiert. Sie könnte jedoch noch eine andere Konsequenz haben.

Forschern ist aufgefallen, dass eine klonale Hämatopoese häufig mit einer beschleu­nigten Atherosklerose einhergeht. Das könnte ein Zufall sein. Es könnte aber auch sein, dass die klonale Hämatopoese die Entzündung in den Wänden der Blutgefäße fördert, die Ursache der Atherosklerose ist.

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José Fuster von der Boston University School of Medicine und Mitarbeiter haben diese Hypothese an Mäusen untersucht, deren Knochenmarkzellen das Gen TET2 fehlt. TET2 kodiert ein Enzym, das die epigenetische Kontrolle der Genaktivierung beeinflusst. Sein Ausfall gilt als ein möglicher Auslöser einer klonalen Hämatopoese. Mäuse, deren hämatopoetischen Stammzellen das Gen TET2 fehlt, erkrankten an einer beschleunigten Atherosklerose.

Die Verkalkungen an der Aortenwurzel waren 60 Prozent größer als bei anderen Tieren, die das gleiche Futter erhalten hatten. In den Plaques der atherosklerotischen Mäuse wurden vermehrt Makrophagen entdeckt, die die Entzündungsvorgänge in der Gefäßwand vorantreiben. Fuster vermutet, dass die klonale Hämatopoese zur Bildung von aggressiven Makrophagen führt, die vermehrt in die Blutgefäße eindringen und dort die Atherosklerose fördern.

Die Forscher haben deshalb die Makrophagen der TET2-defizitären Mäuse näher untersucht. Die Makrophagen zeigten eine erhöhte Aggressivität, was sich an der vermehrten Bildung von NALP3 zeigte. NALP3 ist Bestandteil eines sogenannten Inflammosoms, das Makrophagen zu einer entzündlichen Reaktion veranlasst. Teil dieser entzündlichen Reaktion ist die Freisetzung von Interleukin 1beta, was Fuster ebenfalls bei den Makrophagen nachweisen konnte. Eine Blockade von NALP3 verhinderte bei den Tieren die Entwicklung einer Atherosklerose.

Damit könnte die Hypothese klinisch überprüft werden. Ein NALP3-Inhibitor ist zwar derzeit noch nicht für die Anwendung beim Menschen zugelassen. Nach der Hypothese der US-Forscher sollte jedoch auch ein Interleukin-1-Rezeptorantagonist wirksam sein. Ein solches Medikament ist als Anakinra seit 2002 zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Im ersten Schritt könnte beispielsweise untersucht werden, ob Patienten, die über längere Zeit mit dem Mittel behandelt wurden, seltener an einer schweren Atherosklerose erkrankt sind als andere.

© rme/aerzteblatt.de

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