Medizin

Malaria: Parasit plus Chloroquin vermittelt zuverlässigen Impfschutz

Donnerstag, 16. Februar 2017

Tübingen/Bethesda –  Die dreimalige Impfung mit lebenden Malaria-Erregern hat in Kombination mit einer Chemoprophylaxe in einer Versuchsreihe in Nature (2017; doi: 10.1038/nature210608) bis zu 100 Prozent der Probanden wenigstens kurzfristig vor einer Malaria geschützt. Eine weitere in Lancet Infectious Dieseases (2107; doi: 10.1016/S1473-3099(17)30104-4) publizierte Studie zeigt, dass die erforderliche intravenöse Applikation auch in einem ländlichen Endemiegebiet in Afrika sicher durchgeführt werden könnte.

Während Lebendimpfstoffe bei Viruserkrankungen seit langem Standard sind und auch vor bakteriellen Infektionen schützen können, ist die Situation bei Parasiten kompli­zierter. Die Erreger durchlaufen im Wirtsorganismus einen mehrstufigen Entwick­lungszyklus, bei dem sich die Antigenität der Parasiten mehrfach verändert. Außerdem ist die Impfstoffgewinnung schwierig, da sich die Parasiten nur im Wirt anzüchten lassen. Die Gewinnung eines Impfstoffes aus dem Speichel einer Malaria-Mücke kann sehr mühsam sein.

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Viele Hersteller setzen deshalb auf Impfstoffe, die aus einzelnen Proteinen des Parasiten bestehen, die sich gentechnisch in nahezu unbegrenzter Menge herstellen lassen. Doch die Erfolge sind bisher ausgeblieben. Die einzige zugelassene Impfung, die Vakzine RTS,S von GlaxoSmithKline erzielt nur eine geringe Impfwirkung, die zudem mit der Zeit rasch nachlässt.

Vor diesem Hintergrund gerät eine kleine US-Firma ins Blickfeld. Sanaria aus Rock­ville/Maryland betreibt seit seiner Gründung im Jahr 2003 die Entwicklung eines Lebendimpfstoffs. Die PfSPZ genannte Vakzine besteht dabei aus Sporozoiten, also der sexuellen Entwicklungsform des Malaria-Erregers in der Anopheles-Mücke.

Intravenöse Gabe ist für Impfstoffe ungewöhnlich

In ersten Versuchen wurde der Impfstoff PfSPZ wie andere Vakzinen auch intradermal oder subkutan verabreicht. Eine Immunität wurde nur in vereinzelten Fällen erzielt. Die Forscher entschieden sich deshalb für eine intravenöse Gabe, was für Impfstoffe ungewöhnlich ist. Die Injektion von Krankheitserregern in die Blutbahn ist problematisch, da es zu einer schweren Immunreaktion kommen kann und bei einem Lebendimpfstoff mit einer Infektion gerechnet werden muss. Es gibt derzeit keinen Impfstoff, der intra­venös verabreicht wird.

Die Experimente zogen sich auch deshalb in die Länge, weil die Produktion des Impfstoffes, der in lebenden Mücken gezüchtet werden muss, schwierig ist. Im letzten Jahr wurde ein erster Durchbruch erzielt. Bis zu 55 Prozent der Probanden waren ein Jahr nach vier intravenösen Injektionen noch gegen eine Malaria gefeit (Nature Medicine 2016; 22: 614-623). Die FDA erteilte daraufhin die Erlaubnis zu weiteren Studien.

Impfstoff muss gefreiergetrocknet gelagert werden

Eine weiteres Problem ergib sich aus dem Umstand, dass der Impfstoff gefrier­getrocknet gelagert werden muss. In vielen ländlichen Regionen ohne sichere Stromversorgung kann es schwierig sein, die Gefrierkette aufrecht zu erhalten. Eine Feldstudie, die 2014 in Mali begonnen wurde, zeigt, dass eine Impfung auch unter erschwerten Bedingungen möglich ist.

46 gesunde afrikanische Männer und nicht schwangere Frauen im Alter von 18 bis 35 Jahren erhielten fünf intravenöse Impfungen. Weitere 47 Probanden wurden nur scheinbar geimpft. Die Injektionen enthielten keine Parasiten (Placebogruppe). Wie das Team um Sara Healy vom US-National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda/Maryland jetzt berichtet, wurden die Impfungen gut vertragen. Nur drei Patienten entwickelten Kopfschmerzen, bei einem gefolgt von einer Abgeschlagenheit.

Schutzwirkung von 48 Prozent

In der folgenden Regenzeit infizierten sich 37 Teilnehmer der Placebo-Gruppe und 27 Teilnehmer in der Impfstoff-Gruppe mit P. falciparum. Healy errechnet eine Schutzwirkung von 48 Prozent - für einen Malaria-Impfstoff ist dies eine beachtliche Wirkung.

Die Schutzwirkung lässt sich noch verstärken, wenn die Impfung mit einer Chemo­prophylaxe mit Chloroquin kombiniert wird. Diese Strategie erlaubt die Verwendung von nicht abgeschwächten Sporozoiten als Impfstoff. Diese durchlaufen nach der intra­venösen Impfung – wie bei einer normalen Malaria-Infektion nach dem Stich der Mücke – zunächst einen Vermehrungszyklus in der Leber.

Danach würde die Infektion normalerweise auf die Erythrozyten übergreifen, in denen sich die Parasiten in regelmäßigen Zyklen vermehren. Chloroquin verhindert dies. Das Mittel war, bis es zu Resistenzen kam, ein äußerst effektives Malaria-Mittel. Der Impfstoff von Sanaria enthält Parasiten, die auf Chloroquin empfindlich sind.

Impfstoffgabe dreimal in je vierwöchigem Abstand in einer hohen Dosierung mit dem besten Ergebnis

Weil der erste Vermehrungszyklus in der Leber ungehindert abläuft, verstärkt sich die Immunantwort, wie ein Team um Peter Kremsner vom Tübinger Institut für Tropen­medizin jetzt zeigen kann. Am der Studie nahmen 67 gesunde, erwachsene Probanden im Alter von 21 bis 45 Jahren teil, die noch nie an Malaria erkrankt waren. Von ihnen wurden 35 dreimal intravenös mit PfSPZ-CVac geimpft. Es wurden verschiedene Dosierungen und Dosierungsintervalle verglichen. 

Die beste Immunantwort zeigte sich bei einer Gruppe von neun Probanden, die dreimal in je vierwöchigem Abstand den Impfstoff in einer hohen Dosierung erhalten hatten. In dieser Gruppe zeigten alle Probanden anschließend einen 100-prozentigen Impfschutz.

Um den Impfschutz zu prüfen, waren alle Probanden zehn Tage nach Abschluss der Impfung absichtlich mit Malaria-Parasiten infiziert worden. In der Vergleichsgruppe und bei den Probanden, die mit einer niedrigen Dosis geimpft worden waren, kam es dann nach etwa 12 Tagen zu einer Infektion, die dann sofort behandelt wurde. 

Die Blutuntersuchungen zeigten, dass die Parasiten nach der Impfung vorübergehend im Blut nachweisbar sind. Es kommt dann zu einer Immunantwort, die gegen 22 der 7.455 Proteine des Erregers gerichtet ist. Dies konnte mit einer Proteom-Analyse gezeigt werden, die die Firma Antigen Discovery aus Irvine speziell für die Studie entwickelt hat.

Weitere Studien in Mali, Ghana und Gabun geplant

Unter den 22 Proteinen waren neben dem bekannten Liver Stage Antigen 1 auch das Circumsporozoite Protein. Es ist Bestandteil der Vakzine RTS,S von GlaxoSmithKline. Es wurden aber auch Antikörper gegen andere bisher unbekannte Proteine gebildet, die während der Leberstadien der Malaria-Parasiten-Entwicklung exprimiert werden.

Die Impfung hat sich als gut verträglich erwiesen. Nach Auskunft der Tübinger Forscher sind keine schweren Komplikationen aufgetreten. 

Der Hersteller plant jetzt weitere Studien in Mali, Ghana und Gabun, wo die Malaria verbreitet ist. Dort soll untersucht werden, ob der Impfstoff auch gegen den heutigen Wildtyp der Plasmodien wirksam ist und ob die Schutzwirkung über Jahre anhält. Danach soll der Impfstoff im großen Stil in Phase-3-Studien untersucht werden. © rme/aerzteblatt.de

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