Medizin

Multiple Sklerose: Riskante Stammzelltherapie kann Progredienz über Jahre stoppen

Dienstag, 21. Februar 2017

London – Die autologe Stammzelltransplantation soll durch einen Neustart des Immunsystems Patienten mit Multipler Sklerose langfristig vor einer Progression der Behinderungen schützen. In der bislang größten retrospektiven Kohortenstudie, deren Ergebnisse jetzt in JAMA Neurology (2017; doi: 10.1001/jamaneurol.2016.5867) veröffentlicht wurde, blieb fast die Hälfte der Patienten über fünf Jahre ohne Krankheits­progression. Es kam jedoch zu mehreren Todesfällen.

Die Stammzelltherapie der Multiplen Sklerose (MS) besteht aus einer Chemotherapie und der anschließenden Infusion von Stammzellen, die vor der Chemotherapie aus dem Blut oder Knochenmark der Patienten isoliert wurde. Die Behandlung soll das Immun­system in den Zustand vor Ausbruch der Autoimmunerkrankung zurückversetzen. Die Erwartung ist, dass die Abwehrzellen, die sich aus den Stammzellen regenerieren, die Myelinscheiden der Nerven im Zentralnervensystem nicht angreifen und die Patienten damit von weiteren Behinderungen verschont bleiben.

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Die Chemotherapie vernichtet allerdings sämtliche Abwehrzellen, weshalb die Patienten bis zum Aufbau eines neues Immunsystems schutzlos gegen Infektionen sind. Es war von Anfang klar, dass dies zu Todesfällen führen kann, was bei einer chronischen Erkrankung wie der MS, die das Leben der Patienten nicht akut gefährdet, auch aus ethischen Gründen bedenklich ist.

Die Behandlung wurde in den letzten 16 Jahren in 13 Ländern an 15 Zentren bei 281 Patienten durchgeführt. Alle Zentren waren entweder dem amerikanischen CIBMTR („Center for International Blood and Marrow Transplant Research“) oder der europäischen EBMT-Gruppe (European Blood and Marrow Transplant) angeschlossen. Die Patienten wurden im Durchschnitt über 6,6 Jahre nachbeobachtet. Die meisten Patienten (218 von 281) litten an einer progredienten Form der MS.

Wie Paolo Muraro vom Imperial College London und Mitarbeiter berichten, starben acht Patienten (2,8 Prozent; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,0-4,9 Prozent) in den ersten hundert Tagen nach der Transplantation. Die Todesursachen konnte Muraro in sechs Fällen recherchieren: Zwei Patienten starben an Infektionen, bei den vier anderen war es zu thromboembolischen Komplikationen, einer Blutung, einer lymphoproliferativen Erkrankung und zu einem Unfall gekommen.

Bis auf den verunfallten Patienten dürften die Todesfälle eine Folge der vorüber­gehenden Immunsuppression gewesen sein. Nach den ersten hundert Tagen starben weitere 29 Patienten. Auch hier gab es fünf Infektionen, drei Krebserkrankungen, eine Pneumonie, einen Tod durch Organversagen und ein Transplantatversagen. Bis auf das Transplantatversagen ist ein Zusammenhang mit der Stammzelltherapie nicht sicher, aber vorstellbar.

Insgesamt neun Patienten sind seit der Behandlung an den Folgen einer MS-Pro­gression gestorben. Dies ist neben dem hohen Anteil der Patienten mit progredienter MS ein Hinweis darauf, dass die Zentren die Behandlung in der Regel auf Patienten mit fortgeschrittener MS beschränkt haben. Der mediane EDSS-Score vor Behand­lungsbeginn betrug 6,5 allerdings bei einer weiten Streuung von 1,5 bis 9 Punkte). Die EDSS-Skala reicht von 0 (normaler neurologischer Befund) bis 10 (Tod).

Das Sterberisiko in den ersten hundert Tagen hing stark von der verwendeten Chemotherapie ab. Zwei Patienten hatten eine hoch intensivierte Chemotherapie mit Busulfan oder eine zusätzliche Ganzkörperbestrahlung erhalten, bei sechs Patienten wurde ein BEAM-Protokoll (Carmustin, Etoposid, Cytarabin und Melphalan) durch­geführt. Nach einer milden Chemotherapie (Cyclophosphamid plus Antithymozyten-Globulin oder Cyclophosphamid plus Fludarabin), die in der CIBMTR-Kohorte jeder dritte Patient erhielt, gab es keine Todesfälle. Nach einer milden Chemotherapie kam es jedoch tendenziell häufiger zu einer späteren Krankheitsprogression.

Für die Gesamtgruppe gibt Muraro die 5-Jahres-Wahrscheinlichkeit eines progressions­freien Überlebens mit 46 Prozent an. Als Krankheitsprogression wurden ein Anstieg des EDSS-Score innerhalb von 12 Monaten um mindestens 1 Punkt gewertet (0,5 Punkte bei einem Ausgangs EDSS-Score von 5,5 oder weniger). Zur Progression kam es häufiger bei älteren Patienten (Hazard Ratio; HR 1,03; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,00-1,05), bei einer progredienten Verlaufsform (HR 2,33; 1,27-4,28) sowie bei Patienten, die vorher mehr als zwei krankheitsmodifizierende Therapien erhalten hatten (HR 1,65; 1,10-2,47). Ein höherer EDSS-Score war zudem mit einem niedrigen Gesamtüberleben (HR 2,03; 1,40-2,95) assoziiert.

Wie bei allen retrospektiven Studien sind die Ergebnisse mit Fragezeichen zu versehen. Endgültige Klarheit wird von einer prospektiven Phase 3-Studie erwartet, die seit Jahren diskutiert wird, die aber nach Einschätzung des Editorialisten Michael Racke vom Wexner Medical Center in Columbus/Ohio wohl bald beginnen wird. Racke verweist darauf, dass die Sterblichkeit in den letzten Jahren an vielen Zentren auf unter 1 Prozent gesunken ist. Damit dürfte auch eine wichtige Bedingung von Ethik­kommissionen erfüllt sein. © rme/aerzteblatt.de

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dr.med.thomas.g.schaetzler
am Dienstag, 21. Februar 2017, 22:34

Widerstandskraft des Menschen?

Hier fragt man sich wirklich, ob die Medizin nicht eigentlich die Lehre von der Widerstandskraft des Menschen ist?

Denn die Grundeinstellungen in "Long-term Outcomes After Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis" von
Paolo A. Muraro, Marcelo Pasquini, Harold L. Atkins et al. vom 20.2.2017
http://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2604135
stimmen überein mit
"Immunoablation and autologous haemopoietic stem-cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: a multicentre single-group phase 2 trial" von Harold L Atkins et al. aus dem LANCET:
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)30169-6/fulltext

Die Ergebnisse lesen sich dort so, dass bei 69,6% eine komplette 3-Jahres-Remission erreicht werden konnte ["The primary outcome, multiple sclerosis activity-free survival at 3 years after transplantation was 69·6%"]. Wegen des fehlenden Erfolgs bei 30,4% und einem Todesfall unter laufender Therapie ist in den Schlussfolgerungen dort im Abstract von "Interpretation" zu lesen.

So, als hätte man einen regelrechten "Neglect" gegenüber 30,4% der Versuchspersonen und dem einen Todesfall unter laufender Therapie, die davon nicht entscheidend profitieren konnten ["Interpretation - We describe the first treatment to fully halt all detectable CNS inflammatory activity in patients with multiple sclerosis for a prolonged period in the absence of any ongoing disease-modifying drugs. Furthermore, many of the patients had substantial recovery of neurological function despite their disease's aggressive nature."]

Niemand kann zu Beginn der ersten, vielleicht noch diskreten Symptome einer Multiplen Sklerose (MS), die zudem manchmal erst sehr spät nosologisch zugeordnet werden können, auf die nachfolgende Progredienz und Aggressivität des eher schubartigen zukünftigen Krankheitsverlaufs schließen.

Dies unterscheidet sich wesentlich z. B. von der Primärtherapie des hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL), mit Hochdosis-Chemotherapie, Stammzellen-Separation, Knochenmarkablation und autologer Stammzelltransplantion. Denn jedes zu lange Abwarten würde den sicheren Tod des Patienten bedeuten. Aus eigener Betroffenheit mit einem hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphom weiß ich, wie dramatisch und bedrohlich septische Komplikationen im Leukozyten-Nadir sein können.

Einige meiner Patientinnen und Patienten mit MS werden mit großem klinischen Erfolg mit "Biologicals" therapiert; in der Nähe meiner Hausarztpraxis befindet sich eine neurologische Schwerpunktpraxis. Das sollte man berücksichtigen, bevor man über Chancen, Risiken und nur 70-prozentige Erfolgsrate einer kompletten Immunablation und anschließende Stammzelltransfusion nachdenkt.

Das Dilemma von Frühdiagnose, Maximalintervention vs. konventionelle Therapie und die unsicheren Verlaufs- bzw. Prognose-Abschätzungen bleiben auch und gerade bei der MS ungelöst.

Mf + kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund

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