Medizin

Evolocumab verhindert Herz-Kreislauf-Ereig­nisse bei Risikopatienten in Endpunktstudie

Freitag, 17. März 2017

Boston – Die Behandlung mit dem PCSK9-Inhibitor Evolocumab hat in einer rando­misierten klinischen Endpunktstudie bereits nach einem Jahr die Zahl der kardio­vaskulären Ereignisse von Hoch-Risiko-Patienten signifikant gesenkt, ohne dass es bisher zu dem befürchteten Anstieg von Neudiagnosen des Typ 2-Diabetes oder zu neurokognitiven Auswirkungen der deutlichen Absenkung des LDL-Cholesterins gekommen wäre.

Hohe Therapiekosten

Der erst vor anderthalb Jahren zugelassene Antikörper hat damit zu den Statinen aufgeschlossen, deren Behandlungskosten jedoch hundertfach niedriger sind. Die Ergebnisse der Mega-Studie, deren Durchführung eine Milliarde US-Dollar gekostet haben soll, wurde auf der Jahrestagung des American College of Cardiology in Washington vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1615664) publiziert.

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PCSK9-Inhibitoren, die über die Bindung an der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) die Bereitstellung von LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen fördern, sind die derzeit stärksten Cholesterinsenker. In den Zulassungsstudien senkten Evolocumab und Alirocumab das LDL-Cholesterin um über 60 Prozent auf Werte, die mit Statinen in der Regel nicht erreicht werden. Dies ließ erwarten, dass die Mittel die Patienten mittelfristig auch vor Herzinfarkt, Schlaganfall und anderen Folgen einer Atherosklerose bewahren. Für Statine, die die Cholesterinsynthese blockieren, konnte dies bereits vor vielen Jahren gezeigt werden, und auch Ezetimib, das die Resorption von Cholesterin im Dünndarm verhindert, hat den Test zuletzt in einer Endpunktstudie bestanden.

27.564 Patienten aus 49 Ländern nahmen an der Studie teil

Für die Hersteller von PCSK9-Inhibitoren war es deshalb wichtig, einen ähnlichen Effekt in Studien nachzuweisen. Der Hersteller von Evolocumab konnte jetzt als erster Ergebnisse einer solchen Studie vorstellen. An der Fourier-Studie („Further Cardio­vascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk“) hatten an 1.242 Zentren in 49 Ländern (mit deutscher Beteiligung) nicht weniger als 27.564 Patienten teilgenommen. Die Patienten hatten Herzkreislauf-Ereignisse in der Vorgeschichte (Herzinfarkt 81,1 Prozent, ischämischer Schlaganfall 19,4 Prozent, periphere arterielle Verschlusskrankheit 13,2 Prozent) und ein hohes Risiko auf ein erneutes Ereignis.

Die Patienten wurden in der Studie auf eine zusätzliche Behandlung  mit Evolocumab (subkutan 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal im Monat nach Vorlieben des Patienten) oder Placebo randomisiert.

Fast 70 Prozent der Patienten nahmen vor Beginn der Studie bereits Statine ein, einige auch Ezetimib. Zu Beginn der Studie lag der LDL-Cholesterinwert bei 92 mg/dl – was für Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko noch ein akzeptabler Wert ist. Unter der Therapie mit Evolocumab sank das LDL-Cholesterin weiter auf 30 mg/dl ab und erreichten damit einen Wert, der medikamentös nur mit PCSK9-Inhibitoren erreicht wird.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein Composite aus Herz-Kreislauf-Tod, Myokard­infarkt, Schlaganfall, Krankenhausbehandlung wegen instabiler Angina pectoris oder eine koronare Revaskularisierung. Eines dieser Ereignisse trat in der Evolocumab-Gruppe bei 1.344 Patienten (9,8 Prozent) auf gegenüber 1.563 Patienten (11,3 Prozent) in der Placebo-Gruppe. Marc Sabatine vom Brigham and Women’s Hospital in Boston und Mitarbeiter errechnen eine Hazard Ratio von 0,85, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,79 bis 0,92 statistisch signifikant war. Evolocumab hat damit das Risiko um 15 Prozent gesenkt. 

Auch der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt – er umfasste Herz-Kreislauf-Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall – trat unter der Behandlung mit Evolocumab seltener auf: Betroffen waren 816 Patienten (5,9 Prozent) gegenüber 1.013 Patienten (7,4 Prozent). Dies ergab eine Hazard Ratio von 0,80 (0,73 bis 0,88) oder einen relativen Rückgang um 20 Prozent. 

Ein Vorteil war laut Sabatine in allen Gruppen vorhanden, auch bei den Patienten mit den niedrigsten Ausgangswerten des LDL-Cholsterins, was die derzeitige US-Leitlinie bestätigt, die die Indikation zur Cholesterinsenkung nicht mehr von den Ausgangswerten, sondern vom klinischen Ausgangsrisiko abhängig macht.

Die extreme Senkung des Cholesterinwerts ist nicht unumstritten. Cholesterin ist ein wichtiger Bestandteil von Zellmembranen unter anderem im Gehirn. Ein Mangel könnte langfristig zu Funktionsstörungen des Gehirns führen. Davon war – nach einer Behandlungszeit von 48 Wochen – allerdings (noch?) nichts zu erkennen.

Die Zahl der Patienten mit neurokognitiven Ereignissen war in beiden Gruppen gleich. Es kam zu einem leichten Anstieg der Neuerkrankungen am Typ 2-Diabetes (677 versus 644 Patienten), der jedoch nicht signifikant war (Hazard Ratio 1,05; 0,94 bis 1,17). Überhaupt scheint die Verträglichkeit von Evolocumab mittelfristig gut zu sein. Auch Lokalreaktionen am Injektionsort waren mit 2,1 Prozent relativ selten.

Die Ergebnisse der FOURIER-Studie dürften schon bald von den Leitlinien aufgenommen werden. Ob es zu einer Ausweitung der Indikation durch die Zulassungsbehörden kommt, bleibt abzuwarten. In der Praxis dürften die hohen Therapiekosten vorerst eine Ausweitung der Behandlungszahlen verhindern. © rme/aerzteblatt.de

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hhhw_schmidt
am Freitag, 17. März 2017, 20:48

RRR und ARR

Es tut immer gut nicht die Marketing-Zahlen anzugeben (Relative Risk Reduction), sondern die ARR (Absolute Risk Reduction). Die liegt beim relevanteren zweiten Endpunkt bei 1,5%, oder anders ausgedrückt müssen ca. 70 Patienten mit Evolocumab behandelt werden um im Studienzeitraum 1 Herz-Kreislauf-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall zu verhindern. Dies wird wahrscheinlich nur bei optimaler Patientenführung erreicht. Auch dies ist noch ein gemischter Endpunkt. Wie groß die Mortalität gesenkt wurde steht hier nicht. Die Indikation soll von Statinunverträglichkeiut auf add-on-Therapie erweitert werden. Jetzt könnte man noch ausrechnen was es kostet, 90 Patienten über diesen Zeitraum mit Evolocumab zu behandeln und kennt den Preis, die diese Verbesserung kosten wird.

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