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Medizin

Alzheimer: Proteininhibition könnte Toxizität von Amyloid verringern

Freitag, 17. März 2017

Neuron mit Amyloid-Plaques - Alzheimertherapie
Neuron mit Amyloid-Plaques /Juan Gärtner, stock.adobe.com

Edinburgh – Die Inhibition eines Proteins, welches indirekt die Bildung und Toxizität von Beta-Amyloid im Gehirn beeinflusst, könnte künftig einen neuen Ansatz in der Alzhei­mer­therapie bieten. Das berichten Forscher der Edinburgh Napier University um Erst­autorin Fiona Kerr in PLOS Genetics (2017; doi: 10.1371/journal.pgen.1006593).

Viele experimentelle therapeutische Ansätze in der Alzheimertherapie konzentrieren sich auf die Reduktion des Beta-Amyloids im Gehirn. Dem Amyloid wird eine direkt neuro­toxische Wirkung zugeschrieben, die an der Progression der Erkrankung beteiligt ist. Eine möglicher Ansatz ist die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nrf2. Die Menge von Nrf2 ist in den Hirnzellen von Alzheimerpatienten häufig erniedrigt.

Nrf2 stößt die Trans­kription von Genen an, welche die Zelle gegen oxidativen Stress schützen. Das Protein ist jedoch eher instabil und in der Zelle nur über kurze Zeiträume aktiv. Eine verstärkte Aktivität von Nrf2 könnte Zellen vor oxidativem Stress schützen. Eine direkte Aktivierung des Proteins zeigte jedoch in experimentellen Studien eine toxische Überaktivität.

In ihrer Studie wählten die Forscher einen anderen Ansatz. Statt Nrf2 direkt zu aktivie­ren, analysierten sie die Regulation des Proteins an Fruchtfliegen. Nrf2 wird durch das Protein Keap1 im Zytoplasma gehalten. Keap1 beschleunigt so den Abbau von Nrf2.

Im Modellsystem zeigte sich, dass die Bildung von Beta-Amyloid die Aktivität von Nrf2 senkte und so die Neuronen anfällig für oxidative Schäden machte. Durch einen gene­tischen Knockout von Keap1 blieb die Nrf2-Menge in den Zellen normal und verhinderte so die toxischen Effekte des Beta-Amyloids.

Für ein In-Vitro-Modell mit Mausneuronen entwickelten die Wissenschaftler einen spe­ziellen Inhibitor, der die Bindung zwischen Keap1 und Nrf2 blockierte. In den so präpa­rierten Mauszellen zeigte sich ein geringere Toxizität von Beta-Amyloid.

In künftigen Studien möchten die Forscher herausfinden, ob sich die Inhibition von Keap1 auch in lebenden Organismen umsetzen lässt. Ein Vorteil des Ansatzes sei, dass bei der Inhibition von Keap1 keine toxische Überaktivität von Nrf2 entstehe. © hil/aerzteblatt.de

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