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Medizin

Dekomp­ensierte Herzinsuffizienz: Frühe Vasodilatation in Studien ohne Einfluss auf Sterberisiko

Montag, 17. April 2017

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Dallas – Die frühzeitige Infusionsbehandlung mit einem potenten Vasodilatator kann bei einer akuten Dekompensation der Herzinsuffizienz zwar manchmal die Erholung der Patienten beschleunigen, eine günstige Auswirkung auf die Prognose konnte jedoch in zwei aktuellen Studien mit den investigativen Substanzen Ularitid und Serelaxin nicht erzielt werden (NEJM DOI: 10.1056/NEJMoa1601895). Für eine strukturierte Sofort­therapie wie beim Herzinfarkt oder Schlag­anfall besteht nach Ansicht von Experten kein Anlass.

Bei Patienten mit Herzinfarkt kann eine frühzeitige perkutane koronare Intervention lebensrettend sein. Beim ischämischen Schlaganfall vermindert eine frühzeitige Lysetherapie häufig das Ausmaß der Behinderungen. Für beide Erkrankungen gibt es institutionalisierte Einrichtungen und Einsatzpläne, die einen möglichst raschen Therapiebeginn gewährleisten sollen.

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Bei Patienten mit akuter Dekompensation einer Herzinsuffizienz ist dies derzeit nicht der Fall. Dabei gibt es Hinweise, dass die plötzliche Dilatation des Herzmuskels zu einer Schädigung der Herzmuskelzellen führen kann. Denn neben dem Anstieg des NT-proBN, zu dem es infolge der vermehrten Dehnung der Herzkammern kommt, ist bei vielen Patienten auch der Troponin-Wert erhöht, der eine Schädigung der Herzmuskel­zellen anzeigt. 

Viele Kardiologen sind deshalb überzeugt, dass eine frühzeitige und konsequente Entlastung des Herzmuskels nicht nur die Symptome der Patienten lindern, sondern auch einen positiven Einfluss auf die Prognose der Erkrankung haben sollte. In den letzten Jahren wurde eine Reihe von neuen Wirkstoffen erprobt. Doch weder der Adenosin-Antagonist Rolofyllin, noch das rekombinante BNP Nesiritid, noch der Endothelin-Antagonist Tezosentan oder der Vasopressin-Antagonist Tolvaptan konnte die Erwartungen erfüllen. 

Derzeit ruhen die Hoffnungen auf potenten Vasodilatatoren wie Serelaxin und Ularitid. Beide Wirkstoffe sind Varianten von natürlichen Hormonen. Serelaxin imitiert die Wirkung von Relaxin 2, das in der Schwangerschaft gebildet wird und die Blutgefäße erweitert. Ularitid ist ein Analog zu Urodilatin, das in den Nieren die Harnproduktion steigert und ebenfalls eine starke vasodilatatorische Wirkung erzielt.  

Ob die beiden Wirkstoffe jedoch die Prognose der Patienten verbessern, wird durch neue Studienergebnisse infrage gestellt. Serelaxin hatte zwar in einer früheren Studie (RELAX-AHF) überraschenderweise die 180-Tage-Sterblichkeit von Patienten, die anlässlich einer akuten Exazerbation der chronischen Herzinsuffizienz behandelt wurden, gesenkt. Die im letzten Monat vorgestellten Ergebnisse der Anschlussstudie RELAX-AHF-2 konnten dies jedoch nicht bestätigen.

An der Studie hatten 6.600 mit einer akuten Dekompensation einer Herzinsuffizienz teilgenommen. Die Patienten hatten eine 48-stündige Infusion erhalten, die bei der Hälfte den Wirkstoff Serelaxin enthielt. Primärer Endpunkt der Studie war ein kardiovaskulärer Tod in den folgenden 180 Tagen oder eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Wie der Hersteller kürzlich mitteilte, hat Serelaxin den primären Endpunkt nicht gesenkt. Einzelheiten wurden nicht bekannt gegeben. Die Ergebnisse der Studie sind noch nicht publiziert. Für den Hersteller schwinden mit den Ergebnissen jedoch die Hoffnungen auf eine Zulassung des Wirkstoffs.

Auch die klinische Entwicklung von Ularitid ist ins Stocken geraten. Verantwortlich sind die Ergebnisse der TRUE-AHF-Studie (Trial of Ularitide Efficacy and Safety in Acute Heart Failure), die im letzten Herbst auf der Jahrestagung der American Heart Association vorgestellt und jetzt im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1601895) abschließend publiziert wurden. 

An der Studie hatten an 156 Zentren in Nordamerika, Südamerika und Europa insgesamt 2.157 Patienten teilgenommen, bei denen es zu einer akuten Dekom­pensation einer chronischen Herzinsuffizienz gekommen war. Die Patienten hatten eine 48-stündige Infusion erhalten, die bei der einen Hälfte den Wirkstoff Ularitid (15 ng/kg/min) enthalten hatte, in der anderen Hälfte jedoch nicht. 

Die Infusion mit Ularitid erzielte die erwartete akute Wirkung. Der systolische Blutdruck der Patienten sank um 6,8 mm Hg und ein um 47 Prozent stärkerer Abfall des NT-proBN-Wertes zeigte an, dass der Herzmuskel der Patienten tatsächlich entlastet wurde. Wie Milton Packer vom Baylor University Medical Center in Dallas mitteilt, kam es unter der Behandlung mit Ularitid in der Klinik auch seltener zu einer weitern Verschlechterung der Herzinsuffizienz: 55 Episoden bei 46 Patienten in der Ularitid-Gruppe standen 87 Episoden bei 75 Patienten in der Placebo-Gruppe gegenüber.

Doch die erhofften positiven Auswirkungen auf die Überlebenschancen der Patienten blieben aus. In der Ularitid-Gruppe starben in den folgenden Monaten 236 Patienten (21,7 Prozent) an Herz-Kreislauf-Erkrankungen gegenüber 225 Patienten in der Placebo-Gruppe (21,0 Prozent), was eine Hazard Ratio von 1,03 zuungunsten von Ularitid ergibt, die bei einem 96-Prozent-Konfidenzintervall von 0,85 bis 1,25 jedoch nicht signifikant war.

Dabei hatte das Studiendesign einen möglichst frühzeitigen Therapiebeginn vorgesehen, um den Herzmuskel nach Möglichkeit zu schonen. Die Infusionen waren median 6,1 Stunden nach der Erstuntersuchung begonnen worden. Der Grund für den fehlenden Einfluss auf die Prognose ist unklar. Eine mögliche Antwort liefert die Bestimmung des Troponin-Wertes. Hier ist es unter der Behandlung mit Ularitid zu keiner Veränderung gekommen. Ularitid hat damit eine (weitere) Schädigung des Herzmuskels in der Akutphase vermutlich nicht verhindern können.

Auf der anderen Seite hat sich die Therapie als sicher erwiesen. Es kam zwar wie erwartet unter der Behandlung mit Ularitid häufiger zu Hypotensionen, diese blieben jedoch beherrschbar. Sie liefern deshalb keine Erklärung für den fehlenden positiven Einfluss auf die Prognose. 

Für den Editorialisten Paul Hauptman von der Saint Louis University School of Medicine gibt es deshalb keinen Grund, die Leitlinien für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz zu verändern. Spezielle Stationen für die Sofortbehandlung, wie es sie für Patienten mit Herzinfarkt oder Schlaganfall gibt, seien derzeit nicht angebracht, schreibt Hauptman im Editorial. Schwerpunkt der Behandlung bleibe die Kontrolle der Symptome und die Stabilisierung der Herz-Kreislauf-Funktion. © rme/aerzteblatt.de

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