JAK-Inhibitor Tofacitinib in Studien bei Colitis ulcerosa wirksam

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San Diego – Der Januskinase-Inhibitor Tofacitinib, der kürzlich zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen wurde, erzielt auch bei Patienten mit Colitis ulcerosa eine gute Wirkung. Dies zeigen die Ergebnisse aus Phase-3-Studien, die jetzt im New England Journal of Medicine (2017; 376: 1723–1736) veröffentlicht wurden.

Januskinasen sind an der Weiterleitung gleich mehrerer Zytokine beteiligt – darunter Typ-1-Interferon, Interferon-gamma und die Interleukine 2, 4, 6, 7, 9, 12, 15, 21, 23 und 27. Die Blockade der Januskinasen verspricht deshalb eine breite immunsupprimierende Wirkung. Verschiedene Januskinase-Inhibitoren werden derzeit für die Behandlung von chronisch entzündlichen Erkrankungen untersucht. Die Wirkstoffe Baricitinib und Tofacitinib haben sich bei der rheumatoiden Arthritis als wirksam erwiesen und werden derzeit in die Klinik eingeführt – ein dritter Januskinase-Inhibitor, Ruxolitinib, ist seit 2012 zur Behandlung von Myelofibrosen zugelassen.

Die Colitis ulcerosa könnte zu einer weiteren Indikation werden. Am weitesten fortge­schritten ist hier die klinische Entwicklung von Tofacitinib, das in drei klinischen Phase-3-Studien geprüft wurde: An den Studien OCTAVE Induction 1 und 2 nahmen 598 bezie­hungsweise 541 Patienten teil, die unter einer Behandlung mit konventionellen Immun­suppressiva, Steroiden oder TNF-Inhibitoren keine ausreichende Kontrolle der Darm­entzündung erreicht hatten (Mayo-Score 6 bis 12). Der Mayo-Score bewertet zwei klinische Symptome (Stuhlfrequenz, rektaler Blutabgang), den endoskopischen Befund und den Gesamteindruck des Arztes mit 0 bis 3 Punkten. Der Maximalwert beträgt 12 Punkte.

Die Patienten wurden im Verhältnis vier zu eins auf eine Behandlung mit Tofacitinib (10 mg zweimal täglich) oder Placebo randomisiert. Endpunkt war eine Remission innerhalb von acht Wochen. Kriterium war ein Mayo-Score von maximal 2 Punkten, wobei keine Kategorie mehr als einen Punkt erreichen dürfe und die rektale Blutung komplett sistiert haben muss.

Dieses anspruchsvolle Ziel erreichten in der OCTAVE-Induction-1-Studie in der Tofacitinib-Gruppe 18,5 Prozent der Patienten gegenüber 8,2 Prozent in der  Placebo-Gruppe. In der OCTAVE-Induction-2-Studie erreichten 16,6 gegenüber 3,6 Prozent eine Remission (in beiden Gruppen war eine Weiterbehandlung mit Amino­salicylaten und oralen Steroiden erlaubt). Die Vorteile von Tofacitinib waren in beiden Studien signifikant, wie William Sandborn von der Universität von Kalifornien in San Diego und Mitarbeiter berichten.

593 Patienten, die in der Induktionsphase eine Reduktion des Mayo-Score um mindes­tens 3 Punkte oder 30 Prozent erreicht hatten, nahmen an der Anschluss­studie OCTAVE Sustain teil. Sie wurden bis zur 52. Woche mit Placebo oder mit Tofacitinib 5 oder 10 mg zweimal täglich weiterbehandelt. In dieser Phase sollten die Steroide nach Möglichkeit abgesetzt werden und eine Begleitbehandlung mit TNF-Inhibitoren, Azathioprin, Methotrexat oder Mercaptopurin war nicht erlaubt. 

Endpunkt war eine Remission in Woche 52. Dieses Ziel erreichten laut Sandborn in der 5-mg-Tofacitinib-Gruppe 34,3 Prozent der Patienten und in der 10-mg-Tofacitinib-Gruppe 40,6 Prozent der Patienten gegenüber nur 11,1 Prozent der Patienten in der Placebo-Gruppe. Die Unterscheide waren erneut signifikant. Unter der Behandlung mit Tofacitinib kam es in allen drei Studien auch signifikant häufiger zu einer Schleimhaut-Heilung, die einer der sekundären Endpunkte der Studie war. An der Wirksamkeit von Tofacitinib ist angesichts der Ergebnisse kaum zu zweifeln.

Die starke Immunsuppression erhöht jedoch prinzipiell das Risiko von Infektionen und von Krebserkrankungen. Tatsächlich kam es während der Induktionsphase häufiger zu Infektionen. In der Erhaltungsphase war das Risiko jedoch nicht erhöht. Ein aus den Studien zur rheumatoiden Arthritis bekanntes Risiko ist ein Herpes zoster, der bei 18 Patienten (gegenüber 2 Patienten unter Placebo) auftrat. Die Gürtelrose war jedoch meist auf ein Dermatom und ein bis zwei benachbarte Dermatome begrenzt und führte in keinem Fall zu einem Therapieabbruch, berichtet Sandborn.

Unter der Behandlung mit Tofacitinib kam es auch häufiger zu einem Anstieg von LDL-Cholesterin und Trigylzeriden, was möglicherweise die höhere Zahl von kardio­vaskulä­ren Ereignissen (6 Fälle versus 1 Fall) erklärt. Ein weiterer auffälliger Laborwert war ein Anstieg der Kreatinkinase. 

Die Zulassungsbehörden werden sich außerdem mit einer erhöhten Zahl von nicht-melanotischen Hautkrebsen (5 versus 0 Fälle) zu beschäftigen haben, die ein Marker für gefährlichere Krebserkrankungen sein könnten. In den Studien zur rheumatoiden Arthri­tis war es vereinzelt auch zu Darmperforationen gekommen. Sie wurden in den aktuel­len Studien nur bei zwei Patienten beobachtet, darunter einem in der Placebo-Gruppe.

Weitere Ergebnisse zur Sicherheit von Tofacitinib in der Behandlung der Colitis ulcerosa werden von der Studie OCTAVE Open erwartet, an der bis zu 900 Patienten teilnehmen sollen.

Tofacitinib ist in den USA seit 2012 zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelas­sen. Die europäische Arzneimittel-Agentur EMA gab erst vor Kurzem grünes Licht. Im April 2013 hatte die EMA eine Zulassung noch wegen erheblicher Bedenken hinsichtlich des Sicherheitsprofils der Substanz abgelehnt. © rme/aerzteblatt.de