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Medizin

Wie Darmbakterien die Bildung von Kavernomen im Gehirn beeinflussen könnten

Donnerstag, 11. Mai 2017

Philadelphia – US-Wissenschaftler sind bei der Erforschung von zerebralen Kaver­nomen, einer häufigen aber zumeist harmlosen Gefäßfehlbildung im Gehirn, auf eine Verbindung zur Darmflora gestoßen. Versuchstiere mit einer genetischen Prädisposition erkrankten nur, wenn Bakterien den Toll-ähnlichen Rezeptor 4 des angeborenen Immunsystems aktivierten, was laut der Publikation in Nature (2017; doi: 10.1038/nature22075) im Gehirn das Wachstum der Kavernome anstieß. Eine Antibiotikabehandlung konnte dies verhindern.

Zerebrale Kavernome sind gutartige Fehlbildungen aus erweiterten Blutgefäßen (Hämangiome). Die „Blutschwämme“ im Gehirn sind keineswegs selten. Die Prävalenz in Autopsien liegt bei 0,4 bis 0,9 Prozent. Die meisten bleiben unentdeckt, obwohl eine Ruptur jederzeit einen tödlichen Schlaganfall auslösen kann. Wie häufig dies vorkommt, ist unbekannt. Zerebrale Kavernome sind in den letzten Jahren zu einem Zufallsbefund in der Magnetresonanztomographie geworden.

Die meisten zerebralen Kavernome treten spontan auf. Etwa 6 Prozent sind familiär gehäuft. Ihre Ursache ist dann ein Ausfall der Gene KRIT1, CCM2 oder PDCD10. Sie enthalten die Komponenten für ein sogenanntes Adaptor-Protein („CCM-Komplex“), das normalerweise die Entwicklung von Kavernomen verhindert.

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Im letzten Jahr fand ein Team um Mark Kahn von der Perelman School of Medicine in Philadelphia heraus, dass der „CCM-Komplex“ normalerweise einen anderen Signalweg (MEKK3–KLF2/4) blockiert. Wieso dies notwendig ist, um die Bildung von Kavernomen zu verhindern, bleib jedoch unklar (Nature 2016; 532: 122-6).

Ein Zufall brachte die Forscher jetzt möglicherweise auf die richtige Spur. Das Team experimentierte mit Mäusen, die zur Induktion bestimmter Gene Injektionen in den Bauchraum erhielten. Nach dem Umzug in ein anderes Gebäude funktionierte dies plötzlich nur noch bei wenigen Tieren. Eine Untersuchung ergab, dass dies die Tiere waren, die nach der Injektion einen Abszess mit gram-negativen Bakterien entwickelt hatten. Die Bakterien hatten die Blutbahn erreicht, waren aber nicht ins Gehirngewebe eingedrungen. Kahn vermutet deshalb, dass nicht die Bakterien den MEKK3–KLF2/4-Signalweg aktiviert hatten, sondern das Immunsystem. 

Das angeborene Immunsystem erkennt gram-negative Bakterien an den Lipopoly­sacchariden auf ihrer Zellmembran. Dies geschieht mit dem Toll-ähnlichen Rezeptor 4 (TLR4). TLR4 passiert (im Gegensatz zu den Bakterien) die Bluthirnschranke, und die Experimente von Kahn zeigen, dass TLR4 den Signalweg MEKK3–KLF2 aktiviert. Bei gesunden Tieren bleibt dies ohne Folgen, da der CCM-Komplex die Bildung von Kavernomen verhindert. Tiere mit Mutationen in KRIT1, CCM2 oder PDCD10 erkrankten dagegen. 

Doch warum erkrankten vor dem Umzug des Labors auch Tiere, die keine Abszesse gebildet hatten. Kahn vermutet die Erklärung in der Darmflora der Tiere, die sehr stark von der Umgebung abhängig ist. Darmbakterien sind ein wichtiger Aktivator von TLR4. Es könnte sein, dass die Darmflora in der früheren Umgebung zu einer vermehrten Aktivierung von TLR4 geführt hatte, das dann über den Blutkreislauf ins Gehirn gelangt ist und dort bei genetisch prädisponierten Tieren die Bildung von Kavernomen induziert hat.

Experimente an Mäusen bestätigten dies: Tiere, die nach der Geburt keimfrei gehalten wurden, so dass ihr Darm nicht mit Bakterien besiedelt wurde, entwickelten keine Kavernome, auch wenn sie die prädisponierenden Gendefekte hatten. Auch eine einmalige Antibiotikabehandlung schützte die Tiere vor den Kavernomen. Der Genvergleich unter Menschen mit hereditären Kavernomen ergab, dass bestimmte Varianten in dem Gen für TLR4 die Zahl der Kavernome steigern. Kahn vermutet, dass die Darmbakterien auch den klinischen Verlauf beeinflussen. Es sei auffällig, dass bei gleicher genetischer Prädisposition einige Menschen bereits mit zwei Jahren einen Schlaganfall erleiden, während andere Menschen lebenslang gesund bleiben.

Im Prinzip sollte sich der Verlauf der Erkrankung durch eine Änderung der Darmflora beeinflussen lassen. Dies könnte durch eine Antibiotikabehandlung geschehen oder durch Probiotika, die die Darmflora günstig beeinflussen. Ob diese Behandlungen sicher und effektiv wären, lässt sich nicht vorhersagen.

© rme/aerzteblatt.de

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