Diskussion um potenzielle Anti-Tumor-Wirkung von Methadon

/ Zerbor, stock.adobe.com

Berlin – Erste klinische Daten liegen nun zur Verträglichkeit von D,L-Methadon bei Krebs­patienten vor. Im März 2017 publizierten Forscher der Berliner Charité eine retrospek­tive, nicht kontrollierte Studie mit 27 Patienten mit Primär- oder Rezidivhirntumoren in Anticancer Research (2017; doi: 10.21873/anticanres.11438). Zusätzlich zur Chemo­therapie erhielten sie D,L-Methadon im Rahmen eines individuellen Heilversuches vom behandelnden Onkologen. Denn bei früheren Forschungen der Krebsforscherin Claudia Friesen vom Universitätsklinikum Ulm hatte Methadon in Glioblastom-Zellen und im Mausmodell die Effekte des Zytostatikums Doxorubicin verstärkt. Die Berliner Studien­autoren selbst warnen jedoch aufgrund der dünnen Studienlage vor voreiligen Schlüs­sen und schließen sich damit den Warnungen des Universitätsklinikums Ulm und diverser Fachgesellschaften an.

In der Fallserie erhielten 27 Patienten zusätzlich zur Chemotherapie mit Temozolomid oder CCNU – einige wurden zudem auch mit Bevacizumab (Avastin) therapiert – anfänglich fünf Milligramm D,L-Methadon pro Tag im Rahmen eines individuellen Heilversuches. Die Dosis steigerten die behandelnden Hämato-Onkologen  bis auf 15 bis 35 Milligramm pro Tag, abhängig von der Verträglichkeit. Das Ergebnis: D,L-Methadon konnte mit der Standard-Chemotherapie sicher kombiniert werden, ohne, dass die Toxizität oder das Risiko für Herzrasen, Schwitzen oder Unruhe zunahmen. Das progressionsfreie Überleben innerhalb von sechs Monaten schätzen die Autoren vergleichbar ein wie das von Kontrollpatienten aus vergangenen Studien, wobei das Evidenzlevel der Studie wegen der geringen Fallzahl, gemischter Erkrankungsstadien der Patienten und des retrospektiven Studiendesigns sehr niedrig anzusetzen ist.

„Der Fokus unserer Studie lag auf der Verträglichkeit und Praktikabilität des Methadon­einsatzes bei einer zusätzlichen Chemotherapie“, ordnet der Koautor Peter Vajkoczy die Ergebnisse ein. Einschränkend fügt er hinzu, dass die Patientengruppe sehr heterogen war und daher nur anekdotische Aussagen zulasse.

Wenn Methadon seine 12 Euro für vier bis sechs Wochen kostet und in Konkurrenz zu einem Medikament mit 20.000 oder 25.000 Euro steht, kann ich mir vorstellen, dass Methadon keine Chance hat. Claudia Friesen, Universitätsklinikum Ulm

Vorteile von Methadon

Die Hoffnung in das Medikament Methadon ist nicht nur aufgrund von zahlreichen Medienbeiträge und den positiven Fallberichten des Palliativmediziners Hans-Jörg Hilscher vom Hospiz Mutter Teresa in Iserlohn groß. Denn Levo-Methadon (L-Methadon, L-Polamidon) ist bei der Indikation Schmerz bereits zugelassen. Es ist nicht mehr patentfähig und somit im Vergleich zu anderen Medikamenten, die das Leben von Krebspatienten verlängern sollen, mit wenigen Cent Therapiekosten pro Tag sehr günstig.

Das Medika­ment Avastin beispielsweise, das im Quartal bis zu 25.000 Euro kostet, wurde bereits in klinischen Studien untersucht. Das Ergebnis: Avastin verbessert das Gesamtüberleben von Gehirntumorpatienten nach 12 Monaten nicht gegenüber Placebo. Gegenüber der ARD sagte Friesen: „Wenn Methadon seine 12 Euro für vier bis sechs Wochen kostet und in Konkurrenz zu einem Medikament mit 20.000 oder 25.000 Euro steht, kann ich mir vorstellen, dass Methadon keine Chance hat.“

Erstlinientherapie des Glioblastoms: Bevacizumab verlängert progressionsfreies Überleben

Glioblastome sind die häufigsten und aggressivsten primären Hirntumoren. Die Operation und Chemoradiotherapie mit Temozolomid und Bestrahlung sind Standard. Weil Glioblastome VEGF-A überexprimieren, wurde der Angiogenesehemmer Bevacizumab in der Erstlinientherapie zusätzlich zum Standard klinisch untersucht. In der Phase-III-Studie AVAglio wurden in 23 Ländern doppelblind und placebokontrolliert

Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO) nahm die aktuelle Berichterstattungen unter anderem des Politmagazins Plusminus am 12. April 2017 derweil erneut zum Anlass, um auf die unzureichende Datenbasis und die Risiken unkontrollierten Off-Label-Anwendung von Methadon zu warnen. Es sei nicht klar, ob günstige Therapieverläufe tatsächlich durch Methadon verursacht wurden, heißt es beispielsweise in der DGHO-Stellungnahme sowie in der Stellungnahme der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vom 23. August 2016.

Auch die Studienautoren um Vajkoczy stellen klar, dass erst eine klinische Studie mit Kontrollgruppe klären könne, ob Methadon die Wirkung der Chemotherapie signifikant verbessern kann und die Patienten länger überleben. „Es gibt lediglich eine retrospektive Analyse zum Einsatz von Methadon bei Krebserkrankungen, die keinen Unterschied gegenüber anderen Opioiden zeigen konnte“, sagt der Berliner Neuro­chirurg.  Das Nebenwirkungsspektrum von Methadon erfordere Erfahrung vom Behandler und ist komplexer als bei anderen Opioiden.  

Hätte man hier nicht verschiedene Tumorentitäten zusammen ausgewertet, wäre die Datenqualität aufgrund der geringen Patientenzahl jedoch kaum aussagekräftiger gewe­sen.  „Studien zu diesem Thema scheitern aktuell an offenen Fragen wie der richti­gen Dosis und der Verteilung von Methadon im Gehirn“, erklärt Vajkoczy.  Die prä­klinischen Daten aus Zellkulturen seien für die Neuroonkologie noch unzureichend. „Eine Empfehlung zum Einsatz von Methadon beim menschlichen Gliom ist daher nicht gerechtfertigt“, schließen sich die Studienautoren der Meinung der Fachgesellschaften an.

Um endlich belastbare Daten zur Verfügung zu stellen, berät der Vorstand der NOA derzeit darüber, eine solche Studie unabhängig von Pharmaun­ternehmen durchzuführen. Wolfgang Wick, Direktor der Neurologischen Klinik in Heidelberg

NOA erwägt klinische Studie durchzuführen

„Aus Sicht der Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Krebsge­sellschaft (NOA) entwickelt sich das Thema, vor allem durch die unkritische Popularisierung der Daten, zu einer Herausforderung für die leitliniengerechte Therapie der Patienten“, sagt der Sprecher der NOA, Wolfgang Wick, Direktor der Neurologischen Klinik in Heidelberg, dem Deutschen Ärzteblatt (DÄ). Aus diesem Grund hält er die Durchführung einer klinischen Studie trotz der dünnen Faktenbasis für gerechtfertigt. „Um endlich belastbare Daten zur Verfügung zu stellen, berät der Vorstand der NOA derzeit darüber, eine solche Studie unabhängig von Pharmaun­ternehmen durchzuführen“, sagt Wick.  Auch Thomas Seufferlein vom Universitätsklinikum Ulm würde eine klinische Phase-I/II-Studie zur Methadontherapie bei fortgeschrittenen Kolontumoren durchführen, sobald ihm aussagekräftige präklinische Daten als Voraussetzung für einen entsprechenden Studienantrag zur Verfügung stehen. Dies sei aktuell aber noch nicht der Fall, teilt Seufferlein dem DÄ mit.

Innerhalb des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) existiert derzeit zwar keine Arbeitsgruppe zu der Thematik, Interesse an einer unabhängigen wissen­schaftlichen Überprüfung der existierenden präklinischen Daten und einer Kombination mit für die Indikation Glioblastom relevanten Substanzen bestünde jedoch, sagt Wick. Denn die bisher publizierten Daten von Friesen postulieren eine Verstärkung der Effekte von Doxorubicin, welches bei Hirntumoren keine Rolle spiele.

Methadon als Schmerzmittel bei Krebspatienten

Laut Vajkoczy spricht grundsätzlich nichts gegen einen Einsatz von Methadon als Schmerzmittel, wobei jedoch mögliche Nebenwirkungen beachtet werden sollten wie Übelkeit, Obstipation, zentrale und kardiale Nebenwirkungen. „Andere Opioide sind möglicherweise bezüglich der Nebenwirkungen und Therapiesteuerung einfacher in der Anwendung.“ Es existiere eine S3-Leitlinie zur Tumor-Schmerztherapie ohne konkrete Dosierungsangaben, die eine Levomethadontherapie zur Tumorschmerz­therapie als Stufe-III-Opiod als erste oder spätere Wahl zulässt. Eine Dosierungs­empfehlung könne pauschal nicht getroffen werden und hängt von Körpergewicht, Opiatanamnese, Schmerzintensität und Behandlerempfehlung ab.

Wick sagte dem DÄ, dass Schmerzen bei der Mehrzahl der Hirntumorpatienten keine prominente Rolle spielen. Der Einsatz ist seiner Meinung lediglich ein Umweg, Methadon in der Hirntumortherapie zu platzieren, der von der NOA nicht unterstützt wird. „Dies bedeutet nicht, dass das Präparat nicht bei geeigneter Indikation und entsprechendem Bedarf gemäß WHO Stufenschema zur Schmerztherapie oder zur Substitution bei Opiatabhängigen eingesetzt werden sollte.“

Interessenkonflikte

• Julia Onken und Peter Vajkoczy: keine
• Martin Misch: 2015 bis 2017 Reisekostenzuschüsse und Vortragshonorare der Firma NovoCure für 1 bis 5 Vorträge pro Jahr, Gesamtsumme pro Jahr < 2.000 Euro, Mitglied der NOA
• Wolfgang Wick: jeweils in einem Umfang von < 5000 Euro: Beratung für Roche, BMS bis 2015, seit 2016: jeweils in einem Umfang von < 5000 Euro: Beratung/Vortragstätigkeit für MSD und Neurochirurgie Update, Mitinhaber des Patents für den über Dianova vertriebenen IDH1 R132H Antikörper