Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Medizin

Zwei neue Lipidsenker ahmen seltenen Gendefekt nach

Freitag, 26. Mai 2017

psdesign1stock.adobe.com

San Diego/New York - Die Beobachtung, dass Menschen mit Mutationen im Gen Angiopoietin-like 3 niedrige Triglyzerid- und Cholesterinwerte haben und vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen geschützt sind, hat zwei US-Firmen zur Entwicklung von neuartigen Lipidsenkern inspiriert. Ein monoklonaler Antikörper und ein Antisense-Mittel haben in ersten klinischen Tests eine günstige Wirkung erzielt, wie die Publikationen im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1612790 und NEJMoa1701329) zeigen.

Das Gen Angiopoietin-like 3 enthält die Information für das Protein ANGPTL3, das die Aktivität des Enzyms Lipoprotein-Lipase hemmt. Die Lipoprotein-Lipase spaltet nach der Nahrungsaufnahme die Triglyzeride im Blut und ermöglicht damit die Speicherung der Fettsäuren im Fettgewebe. Das Enzym muss im Fastenzustand blockiert werden, was nach derzeitigem Kenntnisstand die Aufgabe von ANGPTL3 ist. Der Ausfall von ANGPTL3 führt deshalb zu niedrigen Triglyzeridwerten. Warum auch die LDL-Cholesterinwerte sinken, ist nicht völlig geklärt.

In der „DiscovEHR“-Kohorte, einer Kooperation der Firma Regeneron Genetics Center mit Krankenversicherer Geisinger Health System, hatten 246 von 58.335 Mitgliedern (also einer von 237) eine Loss-of-function Mutation im ANGPTL3-Gen. Die Triglyzeride waren bei den Genträgern um 27 Prozent niedriger als bei Nichtträgern. Das LDL-Cholesterin war um 9 Prozent und das HDL-Cholesterin um 4 Prozent niedriger. Die Genträger litten laut einer Analyse der Versichertendaten zu 41 Prozent seltener an Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Frederik Dewey von Regeneron Genetics in Tarrytown bei New York ermittelten eine adjustierte Odds Ratio von 0,59, die bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,41 bis 0,85 signifikant war.

Die Ergebnisse veranlassten die Firma, einen Antikörper, Evinacumab, der ANGPTL3 im Blut abfängt, zunächst an Mäusen zu testen, die aufgrund eines Gendefekts (in einem anderen Gen) erhöhte Blutfett-Werte haben und deren Arterien frühzeitig verkalken. Wie Dewey berichtet, senkte die Behandlung mit Evinacumab den Triglyceridspiegel um 84 Prozent. Die Größe der atherosklerotischen Plaques ging um 39 Prozent zurück und die Läsionen hatten zu 45 Prozent weniger nekrotische Anteile.

Der nächste Schritt war eine erste klinische Studie an 83 gesunden Probanden. Evina­cumab senkte auch hier den Triglyzeridwert dosisabhängig um bis zu 76 Prozent und das LDL-Cholesterin um bis zu 23 Prozent. Zwei weitere Phase 2-Studien, die der Hersteller dieser Tage auf einer Fachtagung in den USA vorgestellt hat, sollen die Ergebnisse bestätigt haben. Der Hersteller plant nach eigener Aussage jetzt eine Phase 3-Studie. Dort muss sich dann neben der Effektivität auch die Verträglichkeit von Evinacumab erweisen. Die häufigsten Nebenwirkungen in der Phase 1-Studie waren Kopfschmerzen. Bei vereinzelten Patienten war es zu einem Anstieg der Leberenzyme gekommen.

Eine weitere Möglichkeit, das Protein ANGPTL3 zu stoppen, besteht in der Behandlung mit kleinen RNA-Molekülen, die im Zellkern die Boten-RNA binden und die Umsetzung der genetischen Information verhindern. Die Firma Akcea Therapeutics aus Cambridge/Massachusetts (mittlerweile eine Tochter von Ionis aus Carlsbad/Kalifornien) hat ein solches Antisense-Oligonukleotid entwickelt und zunächst im Tiermodell getestet. Dabei wurde neben einer Reduktion der Triglyzeride und der Verminderung der Atherosklerose auch eine Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit beobachtet.

Das Team um Sotirios Tsimikas von der Universität von Kalifornien in San Diego führt die Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit auf die Hemmung der ANGPTL3-Produktion in der Leber zurück. Dadurch werde auch die Produktion von Triglyzeriden in der Leber gehemmt. Eine geringere Verfettung der Leber, einem wichtigen kurzfristigen Glukosespeicher, könnte die verbesserte Insulin-Empfindlichkeit plausibel erklären. Tsimikas verweist denn auch darauf, dass dieser positive Begleiteffekt in der Behandlung mit einem Antikörper nicht beobachtet wurde.

Ob der Effekt in der klinischen Behandlung von Bedeutung wäre, ist noch unklar. Die Erkenntnisse einer ersten Phase 1-Studie lieferten zu diesem Punkt noch keine Erkenntnisse. Die Behandlung  von 44 Probanden, teilweise mit erhöhten Triglyzeridwerten, ergab, dass die Produktion von ANGPTL3 erfolgreich blockiert wird. Nach sechs Wochen waren die Serumkonzentrationen um 46,6 bis 84,5 Prozent unter den Ausgangswert zurückgegangen. Die Triglyzeridwerte sanken um 33,2 bis 63,1 Prozent, das LDL-Cholesterin um 1,3 bis 32,9 Prozent das VLDL-Cholesterin um 27,9 bis 60,0 Prozent und das HDL-Cholesterin um 10,0 bis 36,6 Prozent. Auch für Apolipoprotein B (minus 3,4 bis 25,7 Prozent) und Apolipoprotein C-III (18,9 bis 58,8 Prozent) wurde eine günstige Wirkung beschrieben. Die Verträglichkeit scheint gut zu sein. Schwindel und Kopfschmerzen traten nicht häufiger auf als in der Kontrollgruppe. Ernsthafte Komplikationen sind laut Tsimikas nicht aufgetreten.

Der Hersteller will die klinische Entwicklung von IONIS ANGPTL3-LRx fortsetzen. Zu den angestrebten Indikationen gehört neben verschiedenen seltenen Dyslipidämien auch die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), eine zunehmend häufiger diagnostizierte Erkrankung, für die es derzeit (abgesehen von einer Änderung von Ernährung und Lebensstil) keine effektive medikamentöse Therapie gibt. © rme/aerzteblatt.de

Anzeige
Themen:

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Nachrichten zum Thema

30.08.17
Anacetrapib senkt Herz-Kreis­lauf-Risiko bei Hoch-Risi­ko-Patienten
Oxford – Anacetrapib hat als erster von vier CETP-Hemmern, die die Atherosklerose durch Anheben des HDL-Cholesterins verlangsamen sollen, die abschließende klinische Prüfung in einer Phase-3-Studie......
20.08.17
Evolocumab: Bisher keine Hinweise auf kognitive Schäden durch PCSK9-Inhibitor
Boston – Die Behandlung mit dem PCSK9-Inhibitor Evolocumab, der das LDL-Cholesterin deutlich senkt, hat in einer randomisierten Studie (bisher) nicht zu kognitiven Schwächen bei den Patienten geführt,......
20.06.17
Impfung gegen kardiovaskuläre Erkrankungen bei Mäusen erfolgreich
Wien/Leiden – Bei erhöhten Cholesterinwerten, verkalkten Herzkranzgefäßen oder nach einem Herzinfarkt verschreiben Ärzte oft Statine. Eine Impfung könnte die tägliche Medikation ersetzen, indem sie......
09.05.17
Cholesterin: US-Endokrinologen halten an Zielwerten fest
Miami – Im Gegensatz zu ihren kardiologischen Kollegen halten zwei endokrinologische Fachverbände an der Festlegung von Zielwerten für die Senkung des Cholesterinwerts fest. Die American Association......
22.03.17
LDL-Cholesterin­werte langfristig senken mit nur einer siRNA-Injektion
Berlin/London – Bereits die einmalige Therapie mit einer Ribonukleinsäure schützt Patienten mit einem hohen Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen vor erhöhten LDL-Cholesterinwerten. Mit einer......
17.03.17
Evolocumab verhindert Herz-Kreislauf-Ereig­nisse bei Risikopatienten in Endpunktstudie
Boston – Die Behandlung mit dem PCSK9-Inhibitor Evolocumab hat in einer randomisierten klinischen Endpunktstudie bereits nach einem Jahr die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse von......
18.11.16
Cholesterinsenker Evolocumab erreicht Rückbildung von koronaren Plaques
Adelaide – Eine aggressive Senkung des LDL-Cholesterins durch den PCSK9-Inhibitor Evolocumab hat in einer randomisierten klinischen Studie innerhalb von 18 Monaten zu einer teilweisen Rückbildung der......

Fachgebiet

Anzeige

Themen suchen

A
Ä
B
C
D
E
F
G
H
I
K
L
M
N
O
Ö
P
Q
R
S
T
U
Ü
V
W
Y
Z
Suchen

Weitere...

Login

Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

E-Mail

Passwort

newsletter.aerzteblatt.de

Newsletter

Informieren Sie sich täglich (montags bis freitags) per E-Mail über das aktuelle Geschehen aus der Gesundheitspolitik und der Medizin. Bestellen Sie den kostenfreien Newsletter des Deutschen Ärzteblattes

Immer auf dem Laufenden sein, ohne Informationen hinterher zu rennen: Der tagesaktuelle Newsletter

Aktuelle Kommentare

Archiv

RSS

RSS

Die aktuellsten Meldungen als RSS-Feed. Mit einer geeigneten Software können Sie den Feed abonnieren.

Anzeige