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Medizin

Vancomycin: Molekülvariante greift Bakterien auf dreifache Weise an

Mittwoch, 31. Mai 2017

Tatiana Shepeleva / stock.adobe.com

La Jolla – US-Forscher haben durch Modifikationen der Molekülstruktur die Effektivität des Reserve-Antibiotikums Vancomycin erhöht. Das neue Antibiotikum greift die Bakterien gleich auf dreifache Weise an, was in bakteriologischen Tests in den Proceedings of the National Academy of Sciences (2017; doi: 10.1073/pnas.1704125114) eine Resistenzentwicklung verhindert hat.

Vancomycin war 1958 der erste Vertreter der Glykopeptid-Antibiotika, die durch Bindung an dem Protein Murein die Zellwandsynthese von grampositiven Bakterien blockieren. Wegen der Schädigung von Nieren und Innenohr wurde das Mittel lange Zeit kaum verwendet. Dies änderte sich mit der Ausbreitung von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA), für die Vancomycin zeitweise die einzige verbliebene Option war.

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Da Vancomycin nach oraler Gabe nicht resorbiert wird, eignet es sich auch zur Behand­lung von schweren Darminfektionen, etwa durch den Problemkeim Clostridium difficile. Die hat allerdings – wie auch der lange verbreitete Einsatz in der Viehzucht – zur Entwicklung von Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) geführt, die zusammen mit Vancomycin-resistenten Staphylococcus (VRSA) den Nutzen des Reserve-Antibiotikums zunehmend infrage stellen.

Das relativ große Molekül des Antibiotikums bietet jedoch zahlreiche Ansatzpunkte für Modifikationen, die die Effektivität von Vancomycin wieder herstellen könnten. Eine erste Änderung, die ein Team um Dale Boger vom Scripps Research Institute in San Diego vorgenommen hat, war eine zusätzliche quartäre Ammoniumverbindung am C-terminalen Ende des Peptids. Sie hatte in den bakteriologischen Studien eine 200-fache Verstärkung der Wirkung zur Folge. Boger führt sie auf einen zusätzlichen Wirkungsmechanismus zurück.

Sein „Vancomycin 2.0“ blockiert nicht nur die Zellwandsynthese, es kommt auch zu einer vermehrten Permeabilität der Zellwand. Jetzt haben die kalifornischen Forscher das Molekül noch einmal modifiziert. An einen Zuckerrest des Glykopeptids wurde eine 4-chlorobiphenyl-Methyl-Gruppe angehängt. Das neue Molekül „Vancomycin 3.0“ soll jetzt 1.000-fach stärker wirken als das Ausgangsmolekül. Boger führt die weitere Steigerung auf einen weiteren dritten Wirkungsmechanismus zurück. 

Am Ende hätte das neue Antibiotikum drei Angriffspunkte. Dies könnte die Entwicklung einer Resistenz erschweren, da sie die gleichzeitige Mutation verschiedener Gene voraussetzt. Im Labor sind solche Resistenzen bisher nicht aufgetreten. Ob sie sich im klinischen Einsatz herausbilden würden, lässt sich schwer vorhersagen. Zunächst einmal stellen sich ganz andere Probleme.

Die Modifikationen am Vancomycin-Grundgerüst erfordern derzeit 30 Schritte, was die Produktion erschweren und die Kosten des Antibiotikums in die Höhe treiben würde. Als nächstes müsste die Verträglichkeit des Wirkstoffs untersucht werden. Glykopeptid-Antibiotika sind im allgemeinen hochtoxisch für menschliche Zellen. Ein Vertreter, Bleomycin, wird deshalb nur als Zytostatikum in der Krebstherapie eingesetzt. Mit der raschen Einführung von „Vancomycin 3.0“ als neues „Super“-Antibiotikum ist deshalb nicht zu rechnen.

© rme/aerzteblatt.de

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