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Medizin

Diabetes: Canagliflozin senkt Herz-Kreis­lauf-Risiko (bei vermehrten Amputationen)

Mittwoch, 14. Juni 2017

Sydney – Die Behandlung mit dem SGLT2-Inhibitor Canagliflozin, der den Blutzucker über eine vermehrte Ausscheidung über die Niere senkt, hat in zwei von der US-Arznei­behörde FDA auferlegten randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse signifikant gesenkt und eine mögliche nephroprotektive Wirkung erzielt. Ein Anstieg der Amputationen trübte allerdings das positive Bild, wie die auf der Jahrestagung der American Diabetes Association vorgestellten und im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1611925) publizierten Ergebnisse zeigen.

Die Hersteller von neuen Antidiabetika müssen heute nicht nur belegen, dass ihre Medikamente den Blutzucker sicher und effektiv senken. Die FDA verlangt, dass im Anschluss an die Zulassung sogenannte Endpunktstudien durchgeführt werden, die den Einfluss auf Spätkomplikationen der Erkrankung untersuchen. Dies ist notwendig, da einige Medikamente zwar den Blutzucker senken, gleichzeitig aber negative Aus­wirkungen auf das Herz-Kreislauf-Risiko haben, weil sie beispielsweise das Körper­gewicht erhöhen oder den Fettstoffwechsel stören. Diese Gefahr scheint bei SGLT2-Inhibitoren nicht zu bestehen, da der Einfluss auf Blutdruck, Körpergewicht und Nierendurchblutung günstig ist. Das schließt allerdings nicht aus, dass die Studien zu neuen überraschenden Erkenntnissen führen.

Der Hersteller des SGLT2-Inhibitors Empagliflozin konnte bereits vor zwei Jahren zeigen, dass sein Wirkstoff die kardiovaskuläre Sterblichkeit bei Hochrisiko-Patienten senkt. Jetzt liegen die Ergebnisse aus zwei Endpunktstudien zu Canagliflozin vor, die wegen eines überraschenden Anstiegs von Amputationen bereits im Vorfeld für Dis­kussionen gesorgt hatten. 

An den Studien CANVAS und CANVAS-R hatten zusammen 10.142 Patienten mit Typ-2-Diabetes teilgenommen, die bereits ein kardiovaskuläres Ereignis wie Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten hatten oder bei denen mindestens zwei Risikofaktoren vorlagen. Sie wurden an weltweit 667 Zentren (mit deutscher Beteiligung) mit Canagliflozin in der Tagesdosis von 300 mg oder 100 mg oder mit Placebo behandelt. 

Primärer Endpunkt war das Auftraten von Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herz-Kreislauf-Tod (MACE). Wie Bruce Neal vom George Institute for Global Health in Sydney und Mitarbeiter berichten, betrug die MACE-Inzidenz in den Canagliflozin-Gruppen 26,9 Ereignisse pro 1.000 Patientenjahre gegenüber 31,5 auf 1.000 Patientenjahre in der Placebo-Gruppe. Dies ergibt eine Hazard Ratio von 0,86, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,75 bis 0,97 signifikant war. Dies bedeutet, dass Canagliflozin das MACE-Risiko um 14 Prozent senkt. Dies entspricht exakt dem Ergebnis, das der Hersteller von Empagliflozin in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie erzielte (Hazard Ratio 0,86; 0,74–0,99). Empagliflozin ist inzwischen zur Senkung des kardiovaskulären Risikos ausdrücklich zugelassen.

Des weiteren werden günstige Auswirkungen der SGLT2-Inhibitoren auf die Nieren­funktion diskutiert. Eine sekundäre Analyse der EMPA-REG-OUTCOME-Studie hatte ergeben, dass die Nierenfunktion nach einem initialen Abfall der glomerulären Filtrationsrate konstant bleibt. Der initiale Abfall könnte die Ursache für ein akutes Nierenversagen sein, zu dem die FDA im letzten Jahr eine Warnmeldung (für Canagliflozin und Dapagliflozin) herausgab. Langfristig könnten die SGLT2-Inhibitoren die Nieren jedoch schonen. 

Dies zeigte sich auch in den beiden CANVAS-Studien. Unter der Therapie mit Canagli­flozin kam es zu 27 Prozent seltener zur Progression einer Albuminurie. Neal ermittelt hier eine Hazard Ratio von 0,73 (0,67–0,79). Ein Composite aus einem Abfall der geschätzten glomerulären Filtrationsrate um 40 Prozent, der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie oder einem Tod an den Folgen des Nierenversagens wurde ebenfalls signifikant vermindert (Hazard Ratio 0,60; 0,47–0,77). Der Hersteller lässt die mögliche nephroprotektive Wirkung derzeit in einer weiteren Studie (CREDENCE) mit 4.200 Teilnehmern prüfen.

Soweit die positiven Auswirkungen. Eine nicht vorhergesehene Komplikation von Canagliflozin war eine erhöhte Rate von Amputationen, vor denen die Arzneimittel-Agentur EMA bereits gewarnt hat. Die Inzidenz betrug in den Canagliflozin-Gruppen 6,3 pro 1.000 Patientenjahren gegenüber 3,4 pro 1.000 Patientenjahren  unter Placebo. Neal ermittelte eine Hazard Ratio von 1,97 (1,41–2,75). Die meisten Amputationen betrafen einzelne Zehen oder den Mittelfuß (Metatarsal-Ebene). Die Gründe für die Amputationen sind nicht bekannt. 

Das Risiko scheint jedoch real zu sein und es muss deshalb in die Nutzen-Risiko-Bilanz einfließen, die Neal in seiner Präsentation folgendermaßen darstellt: Auf 1.000 Patien­ten kommen in fünf Jahren unter der Behandlung mit Canagliflozin 23 weniger MACE, 15 weniger renale Ereignisse, dafür aber 15 zusätzliche Amputationen (davon 5 oberhalb des Knöchels). © rme/aerzteblatt.de

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