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Medizin

Melanom: Personalisierte Impfstoffe erzielen langfristige Remissionen

Freitag, 7. Juli 2017

Boston/Mainz – Zwei personalisierte Impfstoffe, die gegen Neoantigene/Neoepitope auf der Oberfläche von Tumorzellen gerichtet sind, haben in ersten klinischen Studien bei Patienten mit fortgeschrittenen Melanomen teilweise lange Remissionen erzielt, wie die Berichte in Nature (2017; doi: 10.1038/nature22991 und nature23003) zeigen.

Krebserkrankungen sind die Folge von Mutationen. Einige dieser Mutationen führen zu Veränderungen auf der Oberfläche der Krebszellen, die als Neoantigene/Neoepitope das Immunsystem alarmieren. Im günstigsten Fall werden die Tumorzellen von T-Zellen angegriffen und vernichtet. Impfstoffe könnten das Immunsystem auf die Neo­antigene aufmerksam machen und dadurch die körpereigene Immunabwehr stärken. Das Problem besteht nur darin, dass die Tumore bei jedem Patienten andere Neo­antigene bilden und dass diese Neoantigene schwer zu identifizieren sind.

Ein Team um Catherine Wu vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston hat bei sechs Patienten, die an einem fortgeschrittenen Melanom erkrankt waren, das gesamte Exom sequenziert. Die Untersuchungen wurden an Tumorgewebe und an gesunden Zellen durchgeführt. So erkannte das Team Mutationen in Genen, deren Proteine als Neo­antigene infrage kamen. Die Forscher ließen sich bei der Auswahl durch eine Software auf der Basis des maschinellen Lernens unterstützen. Sie sollte Gene für Proteine auswählen, die eine hohe Chance haben, vom Immunsystem erkannt zu werden. 

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Die Peptide wurden dann zu einer Vakzine verarbeitet, mit der die sechs Patienten mehrfach geimpft wurden. Die Impfungen fanden median 18 Wochen nach der Operation statt. So lange dauerte es, die personifizierten Krebsimpfstoffe herzustellen. Alle Patienten litten an fortgeschrittenen Melanomen mit einem hohen Risiko von Rezidiven. Vier der sechs Patienten sind laut Wu 20 bis 32 Monate nach der Behand­lung noch ohne Rezidiv, was im Stadium III des Melanoms ungewöhnlich ist. Die beiden anderen Patienten, die bereits unter Lungenmetastasen litten, sprachen auf eine anschließende Therapie mit dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab an. Bei beiden kam es zu einer kompletten radiologischen Rückbildung der Lungenmetas­tasen, was unter einer alleinigen Therapie mit Pembrolizumab selten erreicht wird. 

Einen ähnlichen Ansatz verfolgen Ugur Sahin von der Universität Mainz und Mitarbei­ter. Auch hier stand eine Exom-Sequenzierung in Tumorzellen und gesunden Zellen am Anfang. Danach wurde mit einer computergestützten Analyse nach individuellen Mutationen (Neoepitopen) gesucht, die dann die Basis für einen individuellen Impfstoff bildeten. Anders als die US-Forscher entschied sich das Mainzer Team für einen DNA-Impfstoff. Er bestand aus zwei RNA-Molekülen, die jeweils die Information von fünf mutierten Genen enthielten. Die RNA wird nach der Injektion von körpereignen Zellen aufgenommen, die sie als Boten-RNA zur Produkten der Proteine nutzen, die als Neoepitope die Impfstoffwirkung erzielen.

Bei allen 13 geimpften Patienten kam es zu einer Immunreaktion gegen die Neo­epitope. Acht der 13 Patienten sind laut Sahin auch zwölf bis 23 Monate nach der Behandlung ohne Rezidiv. Bei den fünf anderen Patienten war es bereits vor der Impfung zu einem Rezidiv gekommen. Zwei der fünf Patienten sprachen auf die Impfung an, bei einem dieser Patienten man es zu einer kompletten Remission. Ein weiterer Patient erzielte unter einer anschließenden PD1-Blockade eine komplette Remission.

Beide Gruppen haben die Reaktion des Immunsystems auf die Krebszellen untersucht. Beide konnten gezielte Angriffe des Immunsystems nachweisen. Die Ergebnisse bestätigen, dass eine gezielte Impfung gegen ein Melanom möglich ist. Es handelt sich um einen der bösartigsten Tumore, der allerdings häufig für eine Immuntherapie zugänglich ist. Das Melanom war der erste Tumor, für den eine Immuntherapie mit dem CTLA-Antikörper Ipilimumab und die Anti-PD1-Antikörper Pembrolizumab und Nivolu­mab zugelassen wurden, die ebenfalls, wenn auch auf andere Weise die Immunantwort auf die Krebszellen verstärken. © rme/aerzteblatt.de

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