Leukämie: Erste CAR-T-Zell-Therapie in den USA vor der Zulassung

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Bethesda – Externe Berater haben der US-Arzneimittelbehörde FDA einstimmig die Zulassung der CAR-T-Zell-Therapie empfohlen, bei der die Patienten mit körpereigenen Abwehrzellen behandelt werden, die zuvor im Labor genetisch modifiziert wurden. Grundlage der Empfehlung sind die positiven Ergebnisse einer offenen Phase 2-Studie, in der es bei 40 von 63 pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder Therapie-refraktärer akuter lymphatischer Leukämie (ALL) zur kompletten Remission gekommen ist.

Für die CAR-T-Zell-Therapie werden per Leukapherese Leukozyten aus dem Blut der Patienten gefiltert. Die Zellen werden im Labor mit einem Virus infiziert, das das Gen für einen chimärischen Antigen-Rezeptor (CAR) transportiert. Nach der Ablesung des Gens wird der CAR in die Zellmembran von T-Zellen eingebaut. Der extrazelluläre Anteil des CAR besteht aus einem Mäuseantikörper, der das Antigen CD19 von Leukämiezellen erkennt (CD19 ist ein Merkmal für B-Zellen, von denen sich die Zellen bei der ALL herleiten).

Der intrazelluläre Anteil des CAR ist so konfiguriert, dass er eine starke Immunreaktion auslöst. Sie besteht in der Vermehrung der genetisch modifizierten CAR-T-Zellen und in der Freisetzung von Zytokinen, um andere Abwehrzellen für den Angriff auf die Leukämie-Zellen zu rekrutieren.

Das Konzept der CAR-T-Zell-Therapie wurde bereits in den 1980er Jahren entwickelt. Es kann im Prinzip für alle Krebsarten eingesetzt werden, deren Zellen sich durch bestimmte Oberflächenmerkmale „ausweisen“. Die ersten klinischen Studien wurden in den letzten Jahren bei hämatologischen Tumoren durchgeführt, da die Zellen hier am leichtesten von den Abwehrzellen angegriffen werden können.

Die CAR-T-Zell-Therapie der ALL oder CTL019-Therapie wurde am Children's Hospital in Philadelphia entwickelt. Die Klinik hat die Technik an den Schweizer Konzern Novartis verkauft, der das Produkt als Tisagenlecleucel vermarkten will. Die Herstellung der CAR-T-Zellen erfolgt in Morris Plains/New Jersey und teilweise in Frankfurt. Für jeden Patienten müssen eigene CAR-T-Zellen gebildet werden. Die Behandlungskosten sollen nach unbestätigten Presseberichten bei 300.000 US-Dollar pro Patient liegen.

An der Studie B2202 (ELIANA) nahmen 88 Patienten im Alter von 3 bis 27 Jahren mit ALL teil, die auf andere Therapien nicht angesprochen haben, oder bei denen es nach einer Remission zu einem Rezidiv gekommen war. Sechszehn Patienten konnten nicht behandelt werden, weil es nicht gelang, CAR-T-Zellen zu produzieren oder weil die Kinder vor Therapiebeginn starben oder aus anderen Gründen nicht für eine Therapie infrage kommen.

Von den 63 behandelten Patienten erreichten 52 (82,5 Prozent) eine Remission, die bei 40 Patienten (63 Prozent) komplett war und bei 29 Patienten bei der letzten Untersuchung 1,2 bis 14,1 Monate nach der Behandlung noch anhielt. Die übrigen 11 Patienten (17,5 Prozent) sind gestorben. Die FDA gibt das ereignisfreie Überleben mit 5,6 Monaten an.

Die Ergebnisse sind damit etwas nüchterner als der Eindruck, den die Presseberichte von der Gutachtertagung erwecken. Sie stützen sich häufig auf einzelne Patienten und die Augenzeugenberichte der Eltern, die vielfach überzeugt waren, dass die Behandlung die Erkrankung ihrer Kinder geheilt habe. Streng genommen kann die Studie B2202 noch nicht einmal einen Vorteil gegenüber anderen Ansätzen belegen, da eine Vergleichsgruppe fehlte. 

Gegenstand der Phase 2-Studie ist in erster Linie die Sicherheit einer Therapie. Die auf der Tagung vorgestellten Daten zeigen, dass die Behandlung die Patienten durch Nebenwirkungen erheblich belastet. Laut den FDA-Unterlagen kam es bei 63 Prozent der Kinder zu einem „cytokine release syndrome“, bei 21 Prozent zu einer Neutropenie mit Fieber, bei 11,8 Prozent zu einem Blutdruckabfall, bei jeweils 7,4 Prozent zu akuten Nierenschäden oder Fieber und bei 5,9 Prozent zu Sauerstoffmangel. Keines des Kinder ist laut FDA jedoch an den Folgen dieser schweren Nebenwirkungen gestorben. 

Weitere weniger schwere Nebenwirkungen betrafen vor allem das Nervensystem: Bei 44 Prozent der Patienten kam es nach der Behandlung vorübergehend zu Delirium, Halluzinationen, Somnolenz, kognitiven Störungen, depressiven Verstimmungen oder anderen mentalen Störungen. Eine Besonderheit der Therapie scheint eine hämophagozytische Lymphohistiozytose zu sein, ein Sepsis-ähnliches Krankheitsbild, zu dem es durch die gleichzeitige Aktivierung von Makrophagen und T-Zellen kommt, die möglicherweise auf Infektionen reagieren.

Alle zehn geladenen externen Gutachter sprachen sich nach der Präsentation der klinischen Daten durch die FDA und den Hersteller für die Zulassung von Tisagenlecleucel aus. Die FDA ist nicht an das Votum der Experten gebunden, folgt ihm aber in aller Regel. Die Behörde dürfte die Therapie allerdings nur unter Auflagen zulassen. Dazu dürfte die Durchführung weiterer klinischer Studien gehören, um den Stellenwert der Therapie besser beurteilen zu können. Zu den theoretischen Bedenken gehört eine Tumorinduktion durch die Lentiviren, die zu den Retroviren gehören und ihre Gene dauerhaft in das Genom der Zellen integrieren. Geschieht dies an einer ungünstigen Stelle in der Nähe eines „Onkogens“, könnte es zu einem Tumor der CAR-T-Zellen kommen.

Novartis ist nicht die einzige Firma, die an der Entwicklung von CAR-T-Zellen arbeitet. Kite Pharma aus Los Angeles lässt Axicabtagene ciloleucel zur Behandlung von Lymphomen untersuchen, Juno Pharma aus Seattle testet JCAR017 beim Non-Hodgkin Lymphom. © rme/aerzteblatt.de