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Medizin

Retinale Dystrophie mit RPE65-Mutation: Gentherapie verbessert nächtliche Orientierung in Phase 3-Studie

Dienstag, 18. Juli 2017

Iowa City – Patienten mit bestimmten Varianten der Leberschen kongenitalen Amaurose, die durch Mutationen im RPE65-Gen ausgelöst werden, konnten sich ein Jahr nach einer Gentherapie in einem Mobilitätstest besser in abgedunkelten Räumen orientieren als vor der Behandlung. Der Hersteller hofft aufgrund der im Lancet (2017; doi: 10.1016/S0140-6736(17)31868-8) vorgestellten Ergebnisse auf eine Zulassung in den USA und Europa.

Das RPE65-Gen enthält die Information für die Retinoid-Isomerohydrolase, einem Schlüsselenzym für das Recycling des Sehpigments im retinalen Pigment-Epithel. Mutationen im RPE65-Gen führen zu einem Mangel von 11-cis Retinal, dem lichtempfindlichen Bestandteil des Sehpigments Rhodopsin. Erstes Zeichen ist häufig eine Nachtblindheit im frühen Kindesalter. Es folgt ein zunehmender Sehverlust ausgehend vom peripheren Gesichtsfeld mit der allmählichen Entwicklung eines Tunnelblicks. Am Ende kann auch das zentrale Sehvermögen verloren gehen. 

Seit einigen Jahren wird versucht, den Gendefekt durch eine Gentherapie zu korrigieren. Dabei werden modifizierte adeno-assoziierte Viren in den subretinalen Raum injiziert. Die Viren sollen die retinale Pigment-Epithelien infizieren und korrekte Kopien des Gens RPE65 abladen. Die Zellen bilden das Enzym Retinoid-Isomerohydrolase, der visuelle Zyklus ist wieder hergestellt.

Erste klinische Ergebnisse wurden bereits vor neun Jahren vorgestellt (NEJM 2008; 358: 2231-9). Ein anfänglicher Optimismus wich schnell der Erkenntnis, dass die Gentherapie anders als in den tierexperimentellen Studien den visuellen Zyklus nicht vollständig wieder herstellen kann (NEJM 2015; 372: 1887-97). Außerdem schein eine einmal eingetretene retinale Dystrophie nicht reversibel zu sein.

Das Ziel der Therapie ist jetzt die Verbesserung der Orientierungsfähigkeit unter schwierigen Lichtverhältnissen, die mittels „multi-luminance mobility testing" (MLMT) untersucht wird. Der MLMT bewertet die Fähigkeit der Patienten, einen Mobilitäts-Parkour unter verschiedenen Lichtverhältnissen zu bewältigen. Die Beleuchtung reicht dabei von einem Lux (entspricht einer mondlosen Sommernacht) bis zu 400 Lux (entspricht einem beleuchteten Büroraum).

Der MLMT war der primäre Endpunkt der Phase 3-Studie, die der Hersteller, Spark Therapeutics aus Philadelphia, in zwei US—Zentren an 31 Patienten mit RPE65-bedingter retinaler Dystrophie durchführen ließ. Bei den Patienten war es bereits zu einer Einschränkung der korrigierten Sehstärke auf 20/60 oder schlechter gekommen (sie erkennen auf 20 cm, was Sehgesunde auf 60 cm erkennen) oder das periphere Gesichtsfeld war auf weniger als 20 Grad in jedem Meridian eingeschränkt. Insgesamt 21 Patienten erhielten in beiden Augen eine einmalige subretinale Injektion. Die anderen zehn Patienten bildeten die Kontrollgruppe der offenen Studie, in der nur die Ärzte verblindet waren, die die Wirkung der Gentherapie beurteilten. 

Wie Stephen Russell von der Universität von Iowa in Iowa City und Mitarbeiter jetzt berichten, kam es bei den behandelten Patienten zu einer Verbesserung im MLMT um 1,8 Licht-Levels gegenüber einer Verbesserung um 0,2 Licht-Levels in der Vergleichsgruppe. Die Differenz von 1,6 Licht-Levels war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,72 bis 2,41 statistisch signifikant, so dass die Studie ihr primäres Ziel erreicht hat. Laut Russell konnten sich 13 der 20 behandelten Patienten, die nachuntersucht werden konnten, auf der niedrigsten Luminanz-Ebene (1 Lux) orientieren, was eine maximale mögliche Verbesserung anzeige.

Verbesserungen wurden auch bei der Untersuchung der Lichtempfindlichkeitsschwelle in der Gesichtsfelduntersuchung gefunden, während sich die Sehstärke der Patienten nicht veränderte. Die Gentherapie mit „Voretigen Neparvovec“ (so die Bezeichnung des Herstellers) war für alle Patienten komplikationslos, versichert Russell. Der Hersteller hat die Zulassung der Therapie bei der US-Arzneibehörde FDA und der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA beantragt. Indikation wäre die RPE65-bedingte retinale Dystrophie. 

Laut PRO RETINA leben in Deutschland etwa 2.000 Menschen mit Leberscher kongenitaler Amaurose. Bei jedem zehnten von ihnen wird die Erkrankung durch einen Defekt im RPE65-Gen ausgelöst. Bei den anderen sind andere teilweise noch nicht bekannte Gendefekte verantwortlich.

© rme/aerzteblatt.de

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