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Medizin

Diabetes Typ 2: Gemeinsamkeiten mit Prionenerkrankungen entdeckt

Freitag, 4. August 2017

Ein Protein-Aggregat (grün) bildet sich im Pankreas einer Versuchsmaus, der IAAP injeziert wurde. /Mukherjee et al. 2017
Ein Protein-Aggregat (grün) bildet sich im Pankreas einer Versuchsmaus, der IAAP injeziert wurde. /Mukherjee et al. 2017

Houston – Diabetes-Symptome können in der Maus durch die Injektion eines fehl­gefalteten Proteins ausgelöst werden. Auch bei Menschen mit Diabetes Typ 2 ist dieses Protein nachweisbar. Parallelen zu Amyloid-Plaques bei Alzheimer oder Parkinson sind zwar erkennbar, eine Übertragbarkeit zwischen Menschen wie bei Prionenkrankheiten können aus den aktuellen Ergebnissen aber noch nicht abgeleitet werden. Die Ergeb­nisse aus Tierversuchen und menschlichen Zelllinien haben Forscher der University of Texas Medical School in Houston im The Journal of Experimental Medicine publiziert (2017; doi: 10.1084/jem.20161134).

Bei 90 Prozent der Menschen mit Diabetes Typ 2 sind Aggregate von fehlgefalteten Proteinen in den Inselzellen der Pankreas nachweisbar: Insel-Amyloid-Polypeptide (IAPP). Die Rolle dieser Proteinaggregate ist unklar. Forscher vermuten jedoch, dass IAPP die Insulin-sekretierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse schädigen könnten. Dieser Mechanismus würde dem bei Alzheimer und Parkinson ähneln.

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In isolierten menschlichen Inselzellen gelang es den Forschern um Abhisek Mukherjee und Claudio Soto zu zeigen, dass nur wenige fehlgefaltete IAPP ausreichten, um die Aggregatbildung anzustoßen. Im Mausmodell entwickelten sich schon acht Wochen nach der IAPP-Injektion erste Diabetes-Symptome. Der Blutzuckerspiegel stieg an und die Zahl der Betazellen der Pankreas nahm ab. Das endogene IAPP der Maus ist jedoch nicht amyloid und aggregiert nicht, im Gegensatz zum Menschen. 

„Obwohl hier einige klassische Symptome des Diabetes Typ 2 beobachtet werden, rekapituliert dieses Modell nicht sämtliche Aspekte der Stoffwechselkrankheit“, erklärt Peter Nawroth vom Universitätsklinikum Heidelberg. Er selbst war nicht an der Studie beteiligt, forscht aber zum gleichen Thema. Eine Betazell-Dysfunktion sei eher in späten Stadien des Typ-2-Diabetes zu beobachten, erklärt er. Daher erscheint Nawroth eine ursächliche Beteiligung an der Entstehung des Diabetes Typ 2 unwahrscheinlich.

Der beschriebene Mechanismus sei eher zu vergleichen mit dem „Spreading“ von amyloidartigen Aggregaten in einer Prion-ähnlichen Weise, wie er für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen wie zum Beispiel Alzheimer, Parkinson oder Hunting­ton vorgeschlagen wird, sagt der Biologe Jens Tyedmers, ebenfalls vom Universitäts­klini­kum Heidelberg. Dieses Konzept besagt, dass die pathologische Amyloidkonfor­ma­tion von Proteinen sich von Zelle zu Zelle ausbreiten und dort die Amyloidbildung des entsprechenden endogenen Proteins induzieren kann.

Wenn weitere Studien die prionenähnliche Spreading-Theorie auch für den Menschen bestätigen, könnten sich neue therapeutische Ansätze eröffnen, die den Betazellverlust verlangsamen. Peter Nawroth, Universitätsklinikum Heidelberg

Davon sind auch Soto von der McGovern Medical School am University of Texas Health Science Center in Houston und seine Kollegen überzeugt: Es wäre vorstellbar, dass der Prion-ähnliche Mechanismus zur Ausbreitung zwischen den Pankreaszellen beitrüge und so das Fortschreiten des Diabetes Typ 2 begleite. „Auch die Tatsache, dass die aufgereinigte, synthetische Form des IAPP den beobachteten Phänotyp auslöste, aber nur, wenn es in der aggregierten Form vorlag, deutet auf einen Prion-artigen Mecha­nis­mus hin“, sagt Tyedmers gegenüber dem Deutschen Ärzteblatt.

Es sei daher durchaus denkbar, dass sich in einem Patienten mit Diabetes Typ 2 IAPP-Amyloidaggregate spontan bilden und durch „Spreading“ die Aggregation in benachbarten Zellen und Inseln induzieren und so eine Progression des Betazell­verlustes beschleunigen. „Wenn weitere Studien die prionenähnliche Spreading-Theorie auch für den Menschen bestä­tigen, könnten sich neue therapeutische Ansätze eröffnen, die den Betazellverlust verlangsamen“, schlussfolgert Nawroth, Direktor der Klinik für Endokrinologie, Stoff­wechsel und Klinische Chemie. Zurzeit sei dieses Spreading von Proteinaggregaten jedoch zu wenig verstanden, um therapeutische Angriffspunkte daraus abzuleiten.

Übertragbarkeit des Diabetes Typ 2 zwischen Menschen unwahrscheinlich

Im Fall der Prionenkrankheiten, wie der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und anderen spongiformen Enzephalopathien, können sich die Prionen zudem zwischen Individuen übertragen. Die Ergebnisse der Proof-of-Principle-Studie lassen jedoch nicht darauf schließen, das Diabetes Typ 2 in ähnlicher Art und Weise zwischen Individuen über­tragbar sei, betont Soto. Für eine solche Schlussfolgerung sei es noch viel zu früh. Dieser Meinung ist auch der Heidelberger Mediziner Nawroth: „Wären Prionen ein aus­lösendes Agens, dann würde man eine rapide wachsende Gruppe von Patienten mit Diabetes ohne die klassischen Risikofaktoren sehen.“

Dennoch ließe sich die Übertragung zwischen Individuen durch einen Prion-artigen Mechanismus nicht ganz ausschließen, gibt Soto in seiner Studie zu bedenken. Denn in einigen Studien wurde gezeigt, dass das Diabetesrisiko nach einer Bluttransfusion oder Organtransplantationen erhöht ist. „Obwohl der Grund hierfür wahrscheinlich ein anderer ist als aggregiertes IAPP, zum Beispiel im Fall der Organtransplantation die begleitenden Immunsuppressiva (steroidinduzierter Diabetes), so wurde diese Möglich­keit durch entsprechende Analysen noch nicht ganz ausgeschlossen“, räumt Tyedmers ein.

Wie genau Diabetes Typ 2 entsteht, können Forscher derzeit noch nicht umfänglich erklären. „Es wird davon ausgegangen, dass eine periphere Insulinresistenz zu einer gesteigerten Produktion von Insulin in den Betazellen führt“, erklärt der Mediziner Nawroth. Diese erhöhte Insulinproduktion, die auch Zellstress verursacht, kann nicht dauerhaft aufrechterhalten werden beziehungsweise die Insulinmenge reicht nicht mehr aus, um eine fortschreitende Insulinresistenz zu kompensieren.

Die Folge: Hyperglykämie und Glukose-Intoleranz. Erst in späteren Stadien komme es zur mani­festen Betazell-Dysfunktion, sagt Nawroth. „Die genauen Ursachen hierfür sind noch nicht bekannt.“ Es werden zum Beispiel zunehmender Stress im endoplasmatischen Retikulum, oxidativer Stress, eine Erhöhung reaktiver Metabolite und ein gestörtes Insulin-Signalling diskutiert. „Auch eine zunehmende Aggregation des IAPP, etwa als Folge des Zellstresses, ist denkbar“, meint Tyedmers. © gie/aerzteblatt.de

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