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Medizin

Hypertrophe Kardiomyopathie: Genom-Editing beseitigt Gendefekt in Embryonen

Mittwoch, 2. August 2017

catalin - stock.adobe.com

Portland – US-Forscher haben den Gendefekt einer hypertrophen Kardiomyopathie, einer relativ häufigen angeborenen Störung, die zum plötzlichen Herztod und zur Herzinsuffizienz führen kann, mit der CRISPR/Cas-Methode korrigiert – und die Embryonen dann im Stadium der Blastozyste zerstört. Die Forscher erreichten laut der Publikation in Nature (2017; doi: 10.1038/nature23305) zwar eine höhere Effektivität als ihre Konkurrenten aus China. Für die Anwendung in der Reproduktionsmedizin scheint das Verfahren derzeit jedoch nicht ausgereift genug, auch wenn Forscher Sicherheitsbedenken ausräumen können.

CRISPR/Cas hat sich in den letzten Jahren zum führenden Verfahren für das „Genom-Editing“ entwickelt. Die Methode kombiniert ein RNA-Molekül, das an einem bestimmten Abschnitt der DNA bindet, mit einem Enzym, das an dieser Stelle den DNA-Doppelstrang zerschneidet. Der Defekt wird dann von zelleigenen Enzymen repariert, was (etwa durch den Einbau kleiner DNA-Abschnitte) in der Regel zu einer Veränderung der DNA-Sequenz führt. Die CRISPR/Cas-Methode ist hervorragend geeignet, um Gene durch Mutationen auszuschalten, um etwa die in der Forschung beliebten „knock-out“-Mäuse herzustellen.

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Richtige DNA-Abschnitte einsetzen

Um das Genom-Editing therapeutisch einzusetzen, müssten jedoch nicht Mutationen geschaffen, sondern durch korrekte DNA-Abschnitte ersetzt werden. Dazu reicht es nicht aus, die DNA an einer bestimmten Stelle zu durchtrennen. Es muss auch dafür gesorgt werden, dass der richtige DNA-Abschnitt eingebaut wird. Den Einbau der DNA übernehmen die Reparatur-Enzyme der Zellen. Normalerweise nutzen sie die nicht-homologe Endverknüpfung („Non-homologous end-joining“ NHEJ). Dabei werden die beiden DNA-Enden direkt miteinander verbunden, was zu einer Verkürzung und zu einer Veränderung der Gensequenz führt, die das Problem eines Gendefekts natürlich nicht löst.

Reparatur eignet sich für autosomal-dominante Erbleiden

Für ein therapeutisches Genom-Editing muss die Zelle veranlasst werden, die Repara­tur durch homologe Rekombination („homology-­directed repair", HDR) durchzuführen. Dabei dient die Gensequenz des zweiten „homologen“ Chromosoms als Vorlage. Diese Reparatur eignet sich für autosomal-dominante Erbleiden, bei denen nur eines der beiden Gene (Allele) mutiert ist, also eine korrekte Kopie vorhanden ist.

Eine solche Krankheit ist die familiäre hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), an der weltweit einer von 500 Menschen leidet (in bestimmten Ethnien auch einer von 50 oder mehr). Ursache der HCM ist in den meisten Fällen eine Mutation im Gen MYBPC3. Es enthält die Information für ein Protein der Herzmuskelzelle (kardiales Myosin-bindendes Protein C oder cMyBP-C), das für die langfristige Stabilität des Herzmuskels wichtig ist. Bei einer Mutation kommt es zu einer vorzeitigen Muskelschwäche, die sich als Herzinsuffizienz bemerkbar macht. Wenn das Reizleitungssystem betroffen ist, kann es auch zum plötzlichen Herztod kommen. Die HCM ist die häufigste Ursache für plötz­liche Todesfälle bei jüngeren Sportlern.

Ein Team um Shoukhrat Mitalipov von der Oregon Health and Science University in Portland hat den Gendefekt jetzt bei potenziellen Nachfahren eines Mannes korrigiert, der aufgrund der Mutation seit jungen Jahren einen implantierbaren Kardiover­ter/Defi­brillator (ICD) trägt und antiarrhythmische Medikamente einnehmen muss. Den Gen­defekt bestand bei ihm aus dem Ausfall von vier Basenpaaren (Deletion).

Zunächst haben die Forscher an Stammzellen (sogenannte iPS-Zellen, die aus Zellen einer Hautbiopsie gewonnen wurden) untersucht, ob ihre CRISPR/Cas-Variante das Genom auch an der richtigen Stelle zerschneidet. Dies war der Fall. Dann wurden Eizellen (einer nicht an HCM-erkrankten Frau) mit den Spermien des Mannes befruch­tet. Wie bei einer autosomal-dominanten Erkrankung zu erwarten, entwickelte sich aus jeder zweiten befruchteten Eizelle (hier 9 von 19) ein Embryo mit HCM. 

Erfolg von drei chinesischen Forscherguppen nur bescheiden

Dann wurden befruchtete Eizellen mit der CRISPR/Cas-Methode behandelt. Die US-Forscher sind nicht die ersten, die eine solche Genmanipulation durchgeführt haben. Wenigstens drei Forschergruppen aus China hatten dies in den letzten beiden Jahren bereits versucht – allerdings mit bescheidenem Erfolg. Die Forscher hatten den CRISPR/Cas-Komplex einfach in die befruchtete Eizelle injiziert. Das Ergebnis war in den meisten Fällen ein genetisches Mosaik. Ein ineffizientes Genom-Editing hatte den Defekt nur bei einem Teil der Zellen im späteren Embryo korrigiert (Offenbar hatten sich die Zellen der Eizelle geteilt, bevor der CRISPR/Cas-Komplex die Zielgene erreicht hatte, und dann hatte das Genom-Editing nur bei einem Teil der Zellen funktioniert).

Die US-Forscher injizierten den CRISPR/Cas-Komplex deshalb gleichzeitig mit den Spermien in die Eizelle. Die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) ist ein Routineverfahren in der Reproduktionsmedizin. Dadurch konnten sie ein genetisches Mosaik vermeiden. Die Forscher achteten zudem darauf, dass sich die Eizelle in der Metaphase II der Meiose befand. In dieser Phase werden DNA-Risse bevorzugt durch die HDR ausgebessert. Mitalipov vermutet, dass dies eine Notwendigkeit der Evolution ist, um vor der Befruchtung allzu viele Kopierfehler zu vermeiden. Die Forscher konnten die Effizienz des Genom-Editings steigern. 42 von 58 Embryonen (72,4 Prozent) waren ohne HCM. 

Für die klinische Medizin nur ein kleiner Fortschritt

Der Anstieg von 50 Prozent (Zufall) auf 72,4 Prozent (Genom-Editing) mag für die Grundlagenforschung ein enormer Erfolg sein. Für die klinische Medizin ist es jedoch nur ein kleiner Fortschritt. In der Praxis müsste nach dem Genom-Editing eine Präimplantationsdiagnostik (PID) folgen, um jene Embryonen auszuwählen, die nicht an einer HCM erkranken werden. Die PID kann die Erkrankung jedoch auch ohne Genom-Editing vermeiden. Der derzeitige Vorteil bestünde lediglich darin, dass weniger Embryonen benötigt würden als bisher, um einen Kandidaten für die Implan­tation zu finden. Angesichts des technologischen Aufwands der CRISPR/Cas-Methode und seiner potenziellen Risiken wäre dies kein Gewinn.

Zu den potenziellen Risiken der CRISPR/Cas-Methode gehört, dass die DNA an der falschen Stelle zerschnitten werden und die dortigen Gene durch Off-Target-Mutatio­nen gestört werden könnten. Diese Gefahr scheint jedoch geringer zu sein als befürch­tet. Die Forscher haben mit einer eigens entwickelten Methode (Digenome-Seq) nach „Off-Target-Schnitten“ und Editierfehlern gesucht und, wie sie versichern, keinen einzi­gen gefunden.

Dass mit der neuen Technik demnächst „tausende Erbkrankheiten“ verhindert werden können, wie Mitalipov und Mitarbeiter berichten, erscheint deshalb unwahrscheinlich. (Außerdem sind die meisten Gendefekte autosomal-rezessiv. Hier könnte die Methode nicht ohne weiteres angewendet werden.)

Experten rechnen eher mit einem Einsatz in anderen Bereichen. Chinesische Forscher haben mit einer Studie begonnen, in der T-Zellen von Lungenkrebs-Patienten außer­halb des Körpers per CRISPR/Cas so verändert werden, dass sie nach der Re-Infusion die Krebszellen besser erkennen. Das Genom-Editing könnte hier die Immuntherapie von Krebserkrankungen verbessern. Ein anderes Einsatzgebiet könnten Hämoglo­bino­pathien wie die Sichelzellanämie oder die Thalassämie sein. Hier könnte versucht werden, den Gendefekt im Rahmen einer Stammzelltherapie zu korrigieren.

Geteilte Resonanz auf die Versuche

In Deutschland wären ähnliche Experimente wie in den USA schon allein vor dem Hintergrund des Embryonenschutzgesetzes nicht möglich. Die Ergebnisse stießen auf ein geteiltes Echo. Der Vorsitzende des Deutschen Ethiksrates Peter Dabrock sprach von „unseriösen Heilsversprechungen“. Dagegen sagt Medizinethikerin Claudia Wiese­mann von der Universitätsmedizin Göttingen, die Studie zeige, dass die Technik unter Umständen praktikabel sein könne. Ob dies wünschenswert sei, hänge vom Einzelfall ab. In Deutschland sind solche Versuche verboten. © rme/aerzteblatt.de

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