Warum die Krebsimmuntherapie nicht immer erfolgreich ist

/dpa

Bethesda – Ein aufwendiges Screening aller bekannten 19.000 Protein-kodierenden Gene von Krebszellen hat eine Liste von Genen zu Tage befördert, die in Melanom-Zellen intakt sein müssen, damit eine Immuntherapie erfolgreich sein kann. Die in Nature (2017; doi: 10.1038/nature23477) vorgestellten Ergebnisse könnten die Entwicklung einer Resistenz der Tumorzellen vorhersehbar machen.

Die Immuntherapie hat die Behandlung von Krebserkrankungen in den letzten Jahren verändert. Anders als Zytostatika greifen Immuntherapeutika wie Ipilimumab oder Nivolumab die Krebszellen nicht direkt an. Sie versetzen vielmehr die körpereigenen Immunzellen in die Lage, die Krebszellen zu attackieren. Der Hauptakteur sind T-Zellen, die die Tumorzellen an den Neoantigenen erkennen, die sich als Folge der vielen Mutationen im Krebsgenom auf der Oberfläche der Zellen bilden.

Die Immuntherapie wirkt aber nicht bei allen Patienten. Einige sprechen von Anfang an nicht auf die Therapie an, bei anderen kommt es im Verlauf der Behandlung zu einer Resistenz. Um die Ursachen zu ergründen, hat das US-National Cancer Institute ein groß angelegtes Screening begonnen. Ein Team um Nicholas Restifo hat mit dem Genom-Editor CRISPR in Zellkulturen einzelne Gene (durch Mutationen) ausgeschaltet und dann in einem Assay untersucht, ob die Zellen weiterhin von T-Zellen angegriffen werden.

Dabei wurden mehr als hundert Gene entdeckt, die in der Melanom-Zelle intakt sein müssen, damit T-Zellen sie erkennen. Um zu prüfen, welche dieser Gene in der Krebsbehandlung eine Rolle spielen, haben die Forscher die Liste mit dem Cancer Genome Atlas (TCGA) abgeglichen. Er enthält die Gendaten von mehr als 11.000 Patienten, die an 36 verschiedenen Krebsarten erkrankt waren. In 19 Genen gab es eine Übereinstimmung. Diese Gene müssen offenbar vorhanden sein, damit T-Zellen eine „zytolytische Aktivität“ entfalten, sprich die Krebszellen zerstören.

Einige Gene gehören zum HLA-System, das Teil des immunologischen „Ausweises“ der Zellen sind. T-Zellen erkennen daran, dass es sich um eine Zelle handelt, die überprüft und gegebenenfalls vernichtet werden muss. Andere Gene betreffen Interferon gamma. Mit diesem Botenstoff können T-Zellen andere Immunzellen zur Unterstützung der Krebsabwehr rekrutieren. 

Es gab jedoch auch Gene, deren Rolle in der Krebsabwehr bisher nicht bekannt war. Dazu gehört beispielsweise das Gen APLNR. Es enthält die Information für den Apelin-Rezeptor. Seine genaue Funktion ist nicht bekannt. Die neue Studie zeigt, dass ein defekter oder fehlender Apelin-Rezeptor die Immunantwort auf den Krebs lahm legen kann. 

Klinische Auswirkungen haben die neuen Studienergebnisse vorerst nicht. Mittelfristig könnten sie jedoch Grundlage für einen Gentest sein, mit dem sich die Aussichten der Immuntherapie bei den einzelnen Patienten vorhersagen lassen könnten.

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