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Beschleunigte Zulassung: Lasche Post-Marketing-Prü­fungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten in der Kritik

Mittwoch, 16. August 2017

/Sebastian Duda, stock.adobe.com

London/San Francisco – Die US-Arzneimittelagentur FDA hat in den vergangenen Jahren die Zulassung von innovativen Medikamenten beschleunigt und die Standards für die Prüfung von modifizierten Medizinprodukten gesenkt. Dafür sollen die Hersteller ihre Produkte nach der Zulassung weiter überprüfen. Diese Post-Marketing-Studien werden jedoch nur zögerlich und lückenhaft durchgeführt, wie zwei Untersuchungen im ameri­kanischen Ärzteblatt JAMA (2017; 318: 619–625 und 626–636) zeigen.

Die Hersteller von Medikamenten können bei der FDA für Medikamente, die eine therapeutische Lücke füllen, einen „Breakthrough“-Status beantragen. Sie erhalten dann die Möglichkeit einer beschleunigten Zulassung („accelerated approval“). Die FDA akzeptiert dabei statt den üblichen zeitaufwendigen randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien auch Zwischenergebnisse aus Phase-2-Studien, die den Nutzen oft nur durch einen Surrogat-Parameter belegen und manchmal nicht einmal eine Kontrollgruppe haben. Ein Surrogat-Parameter kann bei Krebsmedikamenten die Tumorgröße oder der Abfall eines Biomarkers im Blut sein.

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Als Gegenleistung für den „accelerated approval“ verlangt die FDA, dass die Hersteller die Phase-3-Studien nach der Zulassung nachholen. In diesen Post-Marketing-Studien sind eigentlich keine Kompromisse vorgesehen. Als Endpunkt in Krebsstudien wird beispielsweise eine Verlängerung des Gesamtüberlebens oder wenigstens des rezidivfreien Überlebens betrachtet.

Huseyin Naci von der London School of Economics and Political Science hat die Geneh­migungsverfahren von 22 Medikamenten überprüft, die zwischen 2009 und 2013 in einem „accelerated approval“ für 24 Indikationen zugelassen wurden. Als Erfolgs­nachweis dienten in der Regel kleinere Studien mit median nur 132 Patienten, was für Arzneimittelstudien relativ gering ist. 

Nachweis für klinischen Nutzen fehlt meist weiterhin

Die Hersteller verpflichteten sich, die Wirksamkeit in größeren randomisierten Studien zu bestätigen. Doch in den ersten drei Jahren nach der beschleunigten Zulassung war erst die Hälfte dieser Studien abgeschlossen, wie Naci herausfand. Und von den 18 publizierten Studien hatten nur zehn ein randomisiertes Design. Die meisten abgeschlossenen Studien hatten die Wirkung erneut nur anhand von Surrogat-Parametern untersucht und nicht die von der FDA eigentlich geforderten „harten“ Endpunkte, die keine Zweifel an der Wirksamkeit zulassen. Bei acht Indikationen fehlte laut Naci auch fünf oder mehr Jahre nach der beschleunigen Zulassung noch der Nachweis eines klinischen Nutzens.

Ähnlich nachlässig waren die Hersteller von Medizinprodukten, wenn eine bedeutsame technische Änderung oder der Einsatz in einer neuen Indikation neue Prüfungen erforderlich machten („panel track“). Rita Redberg von der Universität von Kalifornien in San Francisco hat die Daten von 78 Panel-Track-Ergänzungen untersucht, zu denen die Hersteller 83 klinische Studien durchgeführt hatten. Nur 37 dieser Studien waren randomisiert und nur 25 hatten eine verblindete Vergleichs­gruppe.

Von den 150 Endpunkten der Studien waren 121 (81 Prozent) Surrogate für einen möglichen klinischen Nutzen. Nur in 57 Endpunkten gab es einen direkten Vergleich mit einer Kontrollgruppe (darunter sechs mit einem retrospektiven Vergleich mit einer früheren Studie). Auch die Auswertung der Daten zeigte Mängel: Bei 33 Studien fehlten die Angaben zum Alter und bei 25 Studien die Angaben zum Geschlecht der Teil­nehmer, was eigentlich eine Selbstverständlichkeit sein sollte.

FDA hält sich zurück

Warum die FDA den Herstellern diese Verzögerungen und Nachlässigkeiten durchgehen lässt, ist unklar. Offenbar ist es sehr aufwändig, ein einmal zugelassenes Medikament oder Medizinprodukt aus rein „formalen“ Gründen wieder vom Markt zu nehmen. Dabei hat es in den letzten Jahren, etwa bei Hüftprothesen, Brustimplantaten oder implan­tierbaren Kardioverter-Defibrillatoren (ICD) eine Reihe von spektakulären Rücknahmen oder Skandalen gegeben.

Auch der Glaube, dass ein technisch plausibler Einsatz sich als effektiv erweisen wird, hat sich beispielsweise in der „SYMPLICITY HTN-3“-Studie als trügerisch erwiesen. Die Studie hatte die Denervierung von sympathischen Nerven­zellen in den Nierenarterien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie untersucht. Die Ergebnisse früherer Studien hatten auf eine deutliche Senkung des Blutdrucks hinge­deutet, die sich dann im randomisierten Vergleich mit einer Scheinbehandlung nicht bestätigen sollten. © rme/aerzteblatt.de

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