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Medizin

Melanom: Adjuvante Therapie mit Nivolumab beziehungsweise Dabra­fenib/Trametinib in zwei Studien erfolgreich

Montag, 11. September 2017

Andrey Popov

Sydney/New York – Eine adjuvante Therapie hat sich beim fortgeschrittenen Melanom bisher international nicht durchgesetzt. Zwei neue Studien, deren Ergebnisse jetzt auf der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO 2017) in Madrid vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1709030 und NEJMoa1708539) publiziert wurden, könnten dies möglicherweise ändern.

Ipilimumab mit schlechter Verträglichkeit 

Die Überlebensrate von Patienten mit malignen Melanomen, die in den Frühstadien I und II nach einer operativen Entfernung exzellent sind, verschlechtern sich rapide, wenn die Tumorzellen die regionalen Lymphknoten erreicht haben. Ab dem Stadium III mit Befall der regionalen Lymphknoten kann eine ausgedehnte Resektion das Leben der meisten Patienten nicht retten. In einer früheren Studie hat das Immunthera­peutikum Ipilimumab zwar die 5-Jahres-Überlebensrate von 54,3 auf 65,4 Prozent gesteigert. Aufgrund der schlechten Verträglichkeit von Ipilimumab hat sich die Therapie außerhalb der USA, wo das Medikament in dieser Indikation zugelassen ist, nicht durchgesetzt. 

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In den letzten Jahren wurden zwei Alternativen zu Ipilimumab in großen Hersteller-initierten internationalen Studien untersucht. Die erste Studie hat Ipilimumab mit dem Immuntherapeutikum Nivolumab verglichen. Nivolumab hat einen anderen Ansatz (Anti-PD-1 statt Anti CTLA-4), es zeichnet sich aber vor allem durch eine bessere Verträglichkeit aus. Dies zeigte sich auch in der CheckMate 238-Studie, an der an 130 Zentren in 25 Ländern (ohne deutsche Beteiligung) 906 Patienten nach einer kompletten Resektion von Melanomen in den Stadien IIIB, IIIC oder IV teilnahmen. 

Die Patienten erhielten nach der Operation über ein Jahr regelmäßig Infusionen mit Nivolumab in einer Dosis von 3 mg pro Kilogramm Körpergewicht oder Ipilimumab in einer Dosis von 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht.

Während in der Ipilimumab-Gruppe 45,9 Prozent der Patienten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 erlitten, waren es in der Nivolumab-Gruppe nur 14,4 Prozent. Die Rate der Therapieabbrecher war in der Ipilimumab-Gruppe mit 42,6 Prozent gegenüber 9,7 Prozent in der Nivolumab-Gruppe ebenfalls deutlich höher.

Hinzu kommt eine etwas höhere Effektivität, die bei einer Zwischenauswertung zutage trat und zum vorzeitigen Abbruch der Studie führte. Das rezidivfreie Überleben nach 12 Monaten, der primäre Endpunkt der Studie, betrug in der Nivolumab-Gruppe 70,5 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall 66,1 bis 74,5 Prozent) gegenüber 60,8 Prozent (56,0-65,2) in der Ipilimumab-Gruppe.

Jeffrey Weber vom Perlmutter Cancer Center in New York und Mitarbeiter ermittelten eine Hazard Ratio von 0,65 mit einem  97,56-Prozent-Konfidenzintervall von 0,51 bis 0,83). Die Vorteile bestehen auch für Patienten, deren Tumore zu weniger als 5 Prozent das Angriffsziel PD-L1 bildeten (Hazard Ratio 0,71; 0,56-0,91) und verbesserten sich bei einer stärkeren PD-L1-Expression auf eine Hazard Ratio von 0,50 (0,32-0,70). Vorteile wurden sowohl im Stadium III A/B (Hazard Ratio 0,65; 0,51-0,82) als auch im Stadium IV (Hazard Ratio 0,70 (0,45-1,10) ermittelt, wo aber das progressionsfreie Überleben naturgemäß niedriger war.

Ein weiterer Ansatz in der adjuvanten Therapie greift die Tatsache auf, dass etwa 40 Prozent aller Melanome die Mutation V600 im Onkogen BRAF aufweisen, der Ansatz­punkt für den BRAF-Inhibitor Dabrafenib und den MEK-Inhibitor Trametinib ist. Die COMBI-AD-Studie hat an 169 Zentren in 26 Ländern (mit deutscher Beteiligung) 870 Patienten mit Melanom im Stadium III, dessen Zellen die Mutationen BRAF V600E oder V600K hatten, über 12 Monate auf eine Behandlung mit Dabrafenib (150 mg zweimal täglich) plus Trametinib (2 mg einmal täglich) oder Placebo randomisiert. Die Placebogruppe wurde ethisch damit gerechtfertigt, dass die adjuvante Therapie in vielen Ländern nicht etabliert ist.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Dieser Endpunkt wurde nach 3 Jahren in der Kombinationstherapie-Gruppe von 58 Prozent der Patienten erreicht gegenüber 39 Prozent in der Placebo-Gruppe. Georgina Long von Melanome Institut Australia in Sydney und Mitarbeiter ermitteln eine Hazard Ratio von 0,47, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,39 bis 0,58 statistisch signifikant war.

Die Studie ermittelte – anders als die CheckMate 238-Studie, allerdings bei einer längeren Nachbeobachtungszeit – auch eine signifikante Steigerung des Gesamtüberlebens: Drei Jahre nach Behandlungsbeginn lebten in der Kombinationstherapie-Gruppe noch 86 Prozent der Patienten gegenüber 77 Prozent in der Placebo-Gruppe. Die Hazard Ratio betrug hier 0,57 (0,42 bis 0,79).

Rezidivfreie Überlebenszeit im Vergleich zu Placebo verdoppelt 

Axel Hauschild von der Universität Kiel meinte bei der Vorstellung der Daten in Madrid, dies seien die besten Ergebnisse, die jemals für eine adjuvante Behandlung im Stadium III des Melanoms erzielt wurden. Die Kombinationsbehandlung mit Dabrafenib und Trametinib hätte die rezidivfreie Überlebenszeit im Vergleich zu Placebo verdoppelt und auch die Verbesserung des Gesamtüberlebens sei beeindruckend.

Die Behandlung mit Dabrafenib plus Trametinib kommt allerdings nur für weniger als die Hälfte der Patienten infrage, und ein direkter Vergleich mit der Immuntherapie fehlt noch. Derweil drängen weitere Checkpoint-Inhibitoren in die Indikation. Die BRIM8-Studie vergleicht Vemurafenib (NCT01667419) und die KEYNOTE-054-Studie  Pembrolizumab mit Placebo. © rme/aerzteblatt.de

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