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Medizin

Katheter-Okklusion eines persistierenden Foramen ovale kann vor weiteren Schlaganfällen schützen

Donnerstag, 14. September 2017

/dpa

Los Angeles/Paris/Kopenhagen – Der Verschluss eines persistierenden Foramen ovale mit einem Occluder, der heute über einen Katheter möglich ist, soll jüngere Menschen, die einen kryptogenen Schlaganfall erlitten haben, vor weiteren Schlaganfällen schützen. Nachdem frühere Studien einen Nutzen nicht belegen konnten, kommen jetzt im New England Journal of Medicine (NEJM) gleich drei randomisierte Studien zu einem positiven Ergebnis. 

Bei einem Viertel aller Menschen kommt es nach der Geburt nicht zum Verschluss des Foramen ovale, über das im fetalen Kreislauf Blut vom rechten in den linken Vorhof gelangt. Bei den meisten Menschen verursacht ein Foramen ovale persistens keine Beschwerden. Die direkte Verbindung zwischen venösem und arteriellem Kreislauf kann jedoch dazu führen, dass Blutgerinnsel, die sich beispielsweise von einer venösen Thrombose gelöst haben, über das offenen Foramen ovale in die Hirnschlagadern gelangen, was einen Schlaganfall verursacht.

Diese Pathogenese soll einer Reihe von sogenannten „kryptogenen“ Schlaganfällen zugrunde liegen, die manchmal bei jüngeren Patienten auftreten und für die sich keine anderen Ursachen ermitteln lassen.

Nutzen-Risiko-Bilanz bei offener Operation meist negativ

Ein Verschluss des Foramen ovale persistens könnte bei diesen Patienten weitere Schlaganfälle verhindern. Dieser Vorteil muss jedoch gegen die Risiken der Behandlung abgewogen werden. Solange ein Verschluss nur durch eine offene Operation möglich war, fiel die Nutzen-Risiko-Bilanz in der Regel negativ aus. Heute ist es allerdings möglich, ein Foramen ovale ohne Operation zu verschließen. Dies geschieht mit einem von der Leiste aus vorgeschobenen Katheter, der einen „Occluder“ über dem Foramen ovale entfaltet.

Die vom Hersteller St. Jude Medical gesponserte RESPECT-Studie sollte den Nutzen der Katheterbehandlung belegen. Seit August 2003 waren an 69 Zentren in Nordamerika insgesamt 980 „jüngere“ Patienten (Alter bis 60 Jahre) mit Foramen ovale persistens, die bereits einen kryptogenen Schlaganfall erlitten hatten, auf eine Platzierung des „Amplatzer PFO-Occluders“ oder auf eine medizinische Therapie randomisiert worden. Die medizinische Therapie bestand in der Gabe von ASS, Clopidogrel, ASS/Dipyridamol oder Warfarin.

Die Katheterbehandlung war zu 93 Prozent technisch erfolgreich. Doch ein Nutzen konnte nach dem Ende der Studie nicht sicher belegt werden. In den ersten 2,1 Jahren war es nach der Katheterbehandlung zwar seltener zu Schlaganfällen gekommen (9 versus 16 Ereignisse). Die Hazard Ratio von 0,49 verfehlte jedoch in der maßgeblichen Intention to Treat-Analyse bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,22 bis 1,11 das Signifikanz-Niveau (NEJM 2013; 368: 1092-100). Auch zwei weitere randomisierte klinische Studien („PC-Studie“ und „CLOSURE“) konnten in den letzten Jahren den Nutzen der Katheterbehandlung nicht zweifelsfrei belegen. Viele Kardiologen taten sich in der Folge schwer, ihren Patienten zu der Behandlung zu raten.

Langzeitergebnisse könnten Einschätzung ändern

Dies könnte sich mit den vorliegenden Langzeitergebnissen der RESPECT-Studie ändern. Inzwischen haben nach im Mittel 5,9 Jahren 18 Patienten nach dem Verschluss des Foramen ovale einen Schlaganfall erlitten gegenüber 28 Patienten in der Gruppe mit alleiniger medikamentöser Behandlung. Die jetzt von Jeffrey Saver von der David Geffen School of Medicine in Los Angeles und Mitarbeitern berechnete Hazard Ratio von 0,55 unterscheidet sich kaum von den ursprünglichen Ergebnissen (NEJM 2017; 377: 1022-1032).

Infolge der längeren Nachbeobachtungszeit ist das 95-Prozent-Konfidenzintervall jedoch enger: Es reicht von 0,31 bis 0,999, womit eine statistische Signifikanz gegeben ist. Damit ist ein Vorteil der Katheterbehandlung zweifelsfrei belegt – was nicht heißen muss, dass die Behandlung auch klinisch sinnvoll ist.

Auch in einer Analyse, die nur die als eindeutig kryptogen eingestuften Schlaganfälle (10 versus 23 Ereignisse) berücksichtigte, ermittelte Saver eine eindeutige Hazard Ratio von 0,38 (0,18-0,79). Die „Number needed to treat“ von 42 Patienten, die über 5 Jahre behandelt werden müssten, um einen Schlaganfall zu vermeiden, spricht ebenfalls für die Katheterbehandlung, zumal die zumeist jüngeren Patienten noch eine deutlich längere Lebensphase vor sich haben.

Zweiter Schlaganfall-Auslöser erhöht Thromboseneigung

Es gibt jedoch noch einen weiteren Aspekt, der in der Studie nur am Rande beleuchtet wird. Das Foramen ovale persistens war bei den Teilnehmern nur einer von zwei Auslösern für einen kryptogenen Schlaganfall. Der zweite Auslöser war bei vielen Patienten offenbar eine erhöhte Thromboseneigung. Die Thrombosen sind die Quelle der Gerinnsel, die sich vom Thrombus lösen, dann durch das Foramen ovale in den arteriellen Kreislauf gelangen und ins Gehirn driften. Dieser Weg wurde ihnen nach dem Verschluss des Foramen ovale versperrt. 

Einige Thromben könnten jedoch stattdessen den Weg in die Lungenarterie finden und dort eine Lungenembolie auslösen. Tatsächlich kam es nach der Katheterbehandlung häufiger zu Lungenembolien: Die Inzidenz betrug 0,41 gegenüber 0,11 Ereignissen pro 100 Personen-Jahre in der Kontrollgruppe, wo die Medikamente die Entwicklung einer Thrombose häufig verhindert haben dürften. Die Hazard Ratio betrug 3,48 (0,98-12,34). Auch tiefe Venenthrombosen waren mit einer Inzidenz von 0,16 versus 0,04 pro 100 Personen-Jahre häufiger (Hazard Ratio 4,44; 0,52-38,05). Die Unterschiede waren zwar nicht signifikant. In der Praxis könnte dies jedoch bedeuten, dass einige Patienten trotz einer erfolgreichen Katheterbehandlung weiter Medikamente zur Vermeidung von Thrombosen einnehmen müssen. In der RESPECT-Studie hatten die Patienten nach der Katheterbehandlung eine Antithrombozytentherapie erhalten. Sie hat jedoch offenbar nicht ausgereicht, um die Entwicklung von Thrombosen zu verhindern.

In diesem Zusammenhang dürften die Ergebnisse der CLOSE-Studie interessant sein, an der sich 32 französische und zwei deutsche Kliniken beteiligten. Alle 524 Patienten im Alter unter 60 Jahre hatten einen kryptogenen Schlaganfall erlitten. Besondere Risikofaktoren waren bei zwei Dritteln ein besonders großer Rechts-Links-Shunt und/oder bei einem Drittel ein Vorhofseptumaneurysma. 

Die CLOSE-Studie verglich die Katheterbehandlung (wobei es den Kardiologen freigestellt war, welchen Occluder sie benutzten) mit einer oralen Antikoagulation (Warfarin oder direktes Antikoagulans) oder mit einer alleinigen Antithrombozyten­therapie. Wie in der RESPECT-Studie erhielten alle Teilnehmer in der Kathetergruppe dauerhaft eine Antithrombozytentherapie.

Einziger Nachteil erhöhte Rate von Vorhofflimmern

Ergebnis: Von den 238 Patienten der Katheterbehandlung erlitt während der Nachbeobachtungszeit von 5,3 Jahren kein einziger Patient einen Schlaganfall. In der Gruppe mit alleiniger Antithrombozytentherapie waren es 14 von 235 Patienten. Jean-Louis Mas vom Hôpital Sainte-Anne in Paris und Mitarbeiter ermitteln eine Hazard Ratio von 0,03, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0 bis 0,26 hochsignifikant ausfiel (NEJM 2017; 377: 1011-1021).

Der einzige Nachteil der Katheterbehandlung war eine erhöhte Rate von Vorhofflimmern (4,6 versus 0,9 Prozent). Eine erhöhte Rate von Vorhofflimmern war auch in der RESPECT-Studie aufgefallen, dort erholten sich jedoch alle Patienten noch vor der Entlassung von der Störung. In der CLOSE-Studie hielt die Störung länger als einen Monat an.

Mas stellt noch einen Vergleich zwischen der oralen Antikoagulation und der Antithrombozytentherapie vor. Unter der oralen Antikoagulation kam es seltener zu Schlaganfällen, so dass diese Behandlung für Patienten mit Kontraindikationen gegen eine Katheterbehandlung vorteilhaft sein könnte. Aufgrund der geringen Teilnehmer­zahl ist hier jedoch noch kein abschließendes Urteil möglich.

In der dritten Studie wurden zwei Okkluder der Firma W.L Gore und Associates mit einer alleinigen Antithrombozytentherapie verglichen. Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,2 Jahren kam es bei 6 von 441 Patienten (1,4 Prozent), die einen Okkluder erhalten hatten zu einem Schlaganfall gegenüber 12 von 223 Patienten (5,4 Prozent) unter der alleinigen Antithrombozyten-Therapie. Das Team um Lars Søndergaard von der Universität Kopenhagen ermittelte eine Hazard Ratio von 0,23, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,09 bis 0,62 signifikant war.

Die beiden Okkluder bestehen überwiegend aus Polytetrafluorethylen, wodurch das Risiko für Erosion oder andere Komplikationen gesenkt werden soll. Dies verhinderte allerdings nicht, dass es bei 29 Patienten (6,6 Prozent) nach Implantation des Okkluders zu einem Vorhofflimmern kam (2017; 377: 1033-1042).

Für den Editorialisten Allan Ropper vom Brigham and Women's Hospital in Boston haben die Ergebnisse einige Zweifel zum Nutzen der Katheterbehandlung ausgeräumt. Für Patienten unter 60 Jahre, die einen Schlaganfall erlitten haben und deren Foramen ovale persistens auf ein erhöhtes Risiko hinweist (etwa einen größeren Shunt) erscheine die Behandlung überzeugend. © rme/aerzteblatt.de

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