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Medizin

Gentherapie stoppt Fortschreiten der zerebralen Adrenoleu­kodystrophie

Montag, 9. Oktober 2017

/Gernot Krautberger - stock.adobe.com

Boston – Die Stammzellbehandlung der zerebralen Adrenoleukodystrophie, einer erblichen Stoffwechselkrankheit, von der eines von von 17.000 Neugeborenen betroffen ist, könnte durch eine Gentherapie erleichtert werden. In einer Phase 2/3-Studie kam es bei 15 von 17 Patienten zu einer Stabilisierung der neurologischen Funktion, die lauf dem Bericht im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1700554) auch nach im Mittel 29 Monaten anhielt.

Die Adrenoleukodystrophie (ALD), die in den 1990er Jahren durch den Film „Lorenzos Öl“ der weiteren Öffentlichkeit bekannt wurde, ist Folge von Mutationen im Gen ABCD1. Es befindet sich auf dem X-Chromosom, weshalb fast nur Jungen erkranken. ABCD1 enthält die genetische Information für ein Protein, das Fettsäuren in Peroxisomen transportiert. Ein Ausfall führt zu einem gestörten Abbau von sehr langkettigen Fettsäuren (mit 22 oder mehr Kohlenstoffatomen).

In der milderen namensgebenden Form, die erst im Erwachsenenalter ausbricht, sind nur die Nebennieren betroffen. Die zerebrale ALD manifestiert sich dagegen bereits im frühen Kindesalter. Die Kinder zeigen zunächst nur Auffälligkeiten im Verhalten und in der Persönlichkeit. Doch schon bald stellen sich neurologische Ausfälle ein wie Blind- und Taubheit, Lähmungen und Schluckstörungen, die innerhalb weniger Jahre zu schweren Behinderungen, Pflegebedürftigkeit und häufig zum Tod führen.

Die Behandlung erfolgt heute nicht mit den im Film propagierten Rapsölen, sondern durch eine frühzeitige allogene hämatopoetische Stammzelltherapie. Die Therapie kann das Fortschreiten stoppen, bereits bestehende Schäden jedoch nicht reparieren. Die Behandlung sollte deshalb so früh wie möglich erfolgen. Dies scheitert jedoch häufig an der langwierigen Suche nach einem geeigneten Spender, sofern kein HLA-identischer Verwandter zur Verfügung steht. Die Verwendung von allogenen Stamm­zellen birgt zudem das Risiko einer Graft-versus-Host-Reaktion, die den neurologischen Zustand verschlechtern kann. 

Beide Nachteile ließen sich durch eine Gentherapie vermeiden, bei der Stammzellen von ALD-Patienten im Labor mit einer korrekten Version des ABCD1-Gens ausgestattet werden. Die Behandlung könnte sofort nach der Diagnose beginnen und eine Graft-versus-Host-Reaktion wäre nicht zu befürchten, da die Patienten mit ihren eigenen Stammzellen behandelt würden. 

Die Firma „bluebird bio“ aus Cambridge in Massachusetts hat eine derartige Gentherapie entwickelt, die in der Starbeam-Studie an 17 Knaben mit zerebraler ALD erprobt wurde. Den Kindern wurden mittels Apherese Stammzellen aus dem Blut entnommen. Im Labor wurde mittels Lentiviren eine korrekte Version des ABCD1-Gens in die Zellen eingebracht. Die Stammzellen wurden dann in Zellkulturen vermehrt und den Patienten infundiert, nachdem deren Knochenmark durch eine Konditionierung mit Busulfan und Cyclophosphamid zerstört wurde.

Die ersten Behandlungen fanden zwischen Oktober 2013 und Juli 2015 statt. Die Patienten waren zwischen vier und 13 Jahre alt. Der Loes-Score, der die Veränderungen in der Magnetresonanztomographie bewertet, lag zwischen 1,0 und 7,5 Punkten (median 2 Punkte), was ein relativ frühes Stadium anzeigt. Der Loes-Score reicht von 0 bis 34 Punkten. Eine Punktzahl von 0,5 oder weniger wird als normal eingestuft, ab 14 Punkten liegen schwerwiegende neurologische Veränderungen vor.

Den 17 Patienten wurden zwischen 6,0 und 19,4 Millionen genetisch modifizierten Stammzellen pro Kilogramm Körpergewicht übertragen, wobei die Zellen zwischen 0,5 und 2,5 Vektorkopien enthielten. Zwei Patienten starben: Bei einem Kind hatte die Konditionierung eine Krankheitsprogression ausgelöst, die nach der Transplantation  weiter fortschritt. Der Tod trat 22 Monate nach der Infusion ein. Das andere Kind war aus der Studie herausgenommen worden, nachdem 12 Monate nach der Behandlung neue Läsionen in der Magnetresonanztomographie beobachtet wurden. Das Kind erhielt danach eine allogene Transplantation, die zu tödlichen Komplikationen führte.

Bei den anderen 15 Patienten ist die Stammzelltherapie wenigstens vorübergehend gelungen. Wie das Team um David Williams vom Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center berichtet, produzierten nach der Stammzelltherapie zunächst zwischen 5,4 und 71,4 Prozent der CD14-positiven Leukozyten das ALD-Protein. Nach 24 Monaten waren es noch 6,4 bis 44,6 Prozent der Zellen. Dieser Anteil hat bisher ausgereicht, um bei allen 15 Kindern ein weiteres Fortschreiten der ALD zu verhindern (nur bei einem Patienten kam es vorübergehend zu epileptischen Anfällen). Alle Kinder zeigen laut Williams 21 bis 42 Monate nach der Behandlung nur minimale klinische Symptome, und bei 14 Patienten ist es bisher nicht zu einer weiteren Verschlechterung des Loes-Scores gekommen.

Die Forscher hoffen, dass sich die genetisch modifizierten Zellen fest im Knochenmark integriert haben und die von ihnen gebildeten Zellen auch in Zukunft genügend ALD-Protein bilden, um den klinischen Zustand der Patienten zu stabilisieren. Eine Garantie dafür gibt es derzeit jedoch nicht.

Auch die Sicherheit der Therapie ist nach Ansicht von Marc Engelen vom Academisch Medisch Centrum in Amsterdam nicht abschließend geklärt. Die bei der Gentherapie verwendeten Lentiviren bauen die ABCD1-Gene nicht an ihrem natürlichen Ort im X-Chromosom ein. Sie werden eher ziellos im Genom verteilt. An der falschen Stelle platziert, könnten sie ein benachbartes Onkogen aktivieren, das dann eine Leukämie auslöst. Diese Komplikation hat bei anderen Gentherapien zum Abbruch der Behandlungen geführt.

Die früheren Gentherapien waren mit Retroviren durchgeführt wurden. Heute setzen die Forscher Lentiviren ein, die sich bisher als sicher erwiesen haben. Die US-Forscher haben dennoch genau untersucht, an welchen Stellen die Lentiviren ihre Genfracht abgeladen haben. Bisher scheint alles gut gegangen zu sein. Ob es in Zukunft so bleibt, lässt sich nicht vorhersagen.

Für Engelen bleibt offen, ob die Gentherapie die allogene Stammzelltherapie als Standardbehandlung ablösen wird. Wenn ein geeigneter Spender zur Verfügung steht, könnte die allogene Stammzelltherapie weiterhin die bessere Alternative bleiben, schreibt der Experte im Editorial. Auch die Kosten der Gentherapie könnten zu einem Problem werden. Engelen erinnert daran, dass eine 2012 in Europa zugelassene Gentherapie des Lipoprotein-Lipase-Mangels sich nicht durchsetzten konnte, weil die Kosten im Bereich von 1 Million Euro zu hoch waren. Nachdem bis 2016 nur ein einziger Patient behandelt worden war, verzichtete der Hersteller in diesem Jahr darauf, die anstehende Verlängerung der Zulassung bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA zu beantragen. 

Die US-Forscher sind jedoch optimistisch. Williams geht davon aus, dass die Gentherapie mindestens ebenso wirksam ist wie die allogene Transplantation (und vermutlich verträglicher, da es zu keinen Graft-versus-Host-Reaktionen kommt). 

Die ALD-Gentherapie ist nicht die einzige Gentherapie am Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center. Weitere Projekte betreffen derzeit die X-chromosomale schwere kombinierte Immunschwäche („Bubble Boy“-Krankheit) und die septische Granulomatose. Eine Studie zum Wiskott-Aldrich-Syndrom wurde bereits abgeschlossen, eine Studie zur Behandlung der Sichelzell-Anämie wurde genehmigt. Auch die Behandlung von Leukämien mit „CAR T-Zellen“ fällt in die Rubrik der Gentherapien. © rme/aerzteblatt.de

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