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Medizin

Genetik: Neue Basen-Editoren reparieren DNA und RNA mit hoher Effizienz

Donnerstag, 26. Oktober 2017

RNA-Stränge /dpa

Cambridge – US-Forscher haben neue Werkzeuge zur Veränderung des Erbguts in lebenden Zellen entwickelt. Die in Nature (2017 doi: 10.1038/nature24644) und Science (2017; doi: 10.1126/science.aaq0180) vorgestellten Basen-Editoren könnten etwa die Hälfte aller beim Menschen auftretenden Punktmutationen mit hoher Effizienz korrigieren, ohne dass mit Kollateralschäden zu rechnen wäre, wie dies bei den bisherigen Genom-Editoren der Fall ist.

Seit etwa fünf Jahren sind Genetiker in der Lage, mit Genom-Editoren gezielte Veränderungen am Erbgut vorzunehmen. Bisher wurden dafür sogenannte CRISPR/Cas-Komplexe verwendet. Sie bestehen aus einer Leit-RNA, die an einem ausgewählten Abschnitt der DNA bindet, sowie einer Nuklease, die die DNA an genau dieser Stelle zerschneidet. Damit lassen sich einzelne Basen aus der DNA entfernen. Für den Einbau der korrekten Version der Basen werden dann allerdings die Reparaturenzyme der Zelle benötigt. Diese werden teilweise nur bei Zellteilungen aktiv und sie arbeiten nicht zuverlässig und auch nicht fehlerfrei. Am Ende kommt es häufig zu sogenannten „Indels“: Dabei wird die DNA durch Insertion verlängert oder durch Deletion verkürzt.

Diese Nachteile werden durch Basen-Editoren vermieden. Bei ihnen ist die Leit-RNA nicht mit einer Nuklease verbunden, die die DNA zerschneidet. Stattdessen führt ein Enzym eine chemische Reaktion an der Base durch. Die Reaktion führt dazu, dass eine Base gegen eine andere ausgetauscht wird. 

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Im letzten Jahr hatte das Team um David Liu vom Broad Institute in Cambridge/Massa­chusetts erstmals einen Basen-Editor vorgestellt. Er war in der Lage, eine G-C—Paarung durch eine A-T—Paarung zu ersetzen (A Adenin, G Guanin, C Cytosin und T Thymin sind die vier Basenpaare oder Buchstaben der DNA). Mutationen, bei denen G-C—Paarungen entstehen, sind jedoch relativ selten. Sehr viel häufiger kommt es in umgekehrter Richtung zu einem Wechsel von G-C nach A-T. Dieser Basenaustausch, der durch spontane chemische Reaktionen begünstigt wird, ist für etwa die Hälfte aller bekannten genetischen Erkrankungen verantwortlich, die durch Punktmutationen ausgelöst werden.

Die Entwicklung eines Basen-Editors, der eine A-T—Paarung in eine G-C-Paarung überführt, wäre deshalb für die Behandlung von genetischen Erkrankungen von großer Bedeutung. Der Basen-Editor, den Liu jetzt vorstellt, könnte dies leisten. Er verwandelt die Base Adenin in Inosin, die bei der nächsten Zellteilung als Guanin erkannt wird. Da Guanin sich mit Cytosin paart, kommt es zu dem gewünschten Austausch von A-T nach C-G.

In den ersten Experimenten erreichte der neue Basen-Editor eine Effizienz von etwa 50 Prozent, die wohl zur Behandlung vieler Erbkrankheiten ausreichen würde. Eine sehr niedrige Indel-Rate von weniger als 0,1 Prozent lässt hoffen, dass sich die Kollateralschäden in Grenzen halten.

Eine weitere Arbeitsgruppe am Broad Institute um Feng Zhang hat einen zweiten Basen-Editor entwickelt, der an der Messenger-RNA bindet und dort die Base Adenin in die Base Inosin verwandelt. Da Inosin auch in den Ribosomen als Guanin erkannt wird, ist ebenfalls eine gezielte Genreparatur möglich. 

Da die Reparatur auf der Ebene der Messenger-RNA erfolgen würde, wäre die Wirkung allerdings nur temporär (bis neue Messenger-RNA abgelesen werden). Sie könnte deshalb gezielt bei Erkrankungen wie der Sichelzellanämie eingesetzt werden, die nur vorübergehend zu Symptomen führt. Sie könnte aber auch zur Erprobung vor einer endgültigen DNA-Reparatur durchgeführt werden.

Zhang hat die Behandlung an Zellen erprobt, die den Gendefekt der Fanconi-Anämie oder des X-chromosomalen renalen Diabetes insipidus aufwiesen. Bei der ersten Erkrankung gelang es, 33 Prozent der Messenger-RNA zu reparieren. Beim X-chromo­somalen renalen Diabetes insipidus betrug der Anteil 28 Prozent. Auch dies könnte ausreichen, um die Auswirkungen der Gendefekte abzuschwächen. Die Forscher wollen dies jetzt zunächst in tierexperimentellen Studien prüfen. Klinische Studien sind derzeit offenbar noch nicht geplant. © rme/aerzteblatt.de

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