Gentherapie verlängert Leben bei spinaler Muskelatrophie Typ 1

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Columbus – Eine einmalige hochdosierte intravenöse Gentherapie hat 15 Kinder mit spinaler Muskelatrophie Typ 1 (Werdnig-Hoffmann) vor einem Tod in den ersten Lebensmonaten bewahrt. Nach den jetzt im New England Journal of Medicine (2017; 377: 1713-1722) veröffentlichten Ergebnissen einer Phase 1-Studie haben sich die Kinder in den ersten 20 Monaten gut entwickelt. Die Gentherapie könnte eine Alternative zur kürzlich zugelassenen Behandlung mit dem Antisense-Medikament Nusinersen werden, zu dem ebenfalls neue Studienergebnisse veröffentlicht wurden (NEJM 2017; 377: 1723-1732).

Eines von 10.000 Kindern wird mit dem Typ 1 der spinalen Muskelatrophie geboren. Die Ursache der autosomal-rezessiven Erkrankung ist der Ausfall beider Allele des Gens SMN1 auf dem Chromosom 5q13. SMN1 enthält die Information für das Protein SMN („survival of motor neuron"), das für das Überleben von Motoneuronen essenziell ist. Der Gendefekt hat den frühzeitigen Untergang von Motoneuronen im Rückenmark zur Folge. Es kommt zu Lähmungen und einer zunehmenden Atrophie der Muskulatur („Muskelschwund“). Da auch die Atemmuskulatur betroffen ist, müssen die Säuglinge schon bald beatmet werden. Ein frühzeitiger Tod war bisher unvermeidlich.

Die spinale Muskelatrophie Typ 1 ist die häufigste genetische Todesursache bei Säuglingen. Die Lebenserwartung wird von der Anzahl der Kopien eines zweiten Gens, SMN2, beeinflusst. SMN2 enthält ebenfalls die Information für das SMN-Protein. Die Produktion ist aufgrund eines Splicing-Fehlers (der das Ablesen des Exons 7 verhindert) auf 5 bis 10 Prozent der Normalwerte eingeschränkt.

Die meisten Kinder mit spinaler Muskelatrophie Typ 1 haben zwei SMN2-Genkopien. Ihre Lebenserwartung bis zur Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung beträgt im Mittel 10,5 Monate. Eine Gentherapie, die am Nationwide Children's Hospital in Columbus/Ohio erstmals bei Patienten eingesetzt wurde, kann die Lebenserwartung der Kinder offenbar verlängern.

Die Behandlung besteht aus der intravenösen Infusion von genetisch modifizierten Adeno-assoziierten Viren vom Typ 9 (AAV9), die mit einer intakten Version des Gens SMN1 beladen sind. Eine Besonderheit von AAV9 ist, dass sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden und damit Nervenzellen im Gehirn und im Rückenmark infizieren und ihre Genfracht dort abliefern. Diese Eigenschaft war von dem Neurologen Brian Kaspar entdeckt worden, der daraufhin die Firma AveXis mit Sitz in Chicago gegründet hat, die die Fähigkeit von AAV9 zu Gentherapien von neurologischen Erkrankungen auslotet. Die Behandlung der spinalen Muskelatrophie Typ 1 ist das erste Projekt der Firma. 

Am Nationwide Children's Hospital wurden im Rahmen einer Phase 1-Studie 15 Kinder mit spinaler Muskelatrophie Typ 1 (und zwei SMN2-Kopien) behandelt. Die ersten drei Kinder im Alter von durchschnittlich 6,3 Monaten erhielten eine niedrige Dosis von 6,7×10 hoch 13 Vektorgenomen (vg) pro Kilogramm Körpergewicht. Wie Jerry Mendell vom Nationwide Children's Hospital und Mitarbeiter berichten, musste eines der Kinder im Alter von 29 Monaten aufgrund einer vermehrten Speichelbildung mechanisch beatmet werden (Die Beatmungszeit konnte später nach der Ligatur eines Speichel­gangs verkürzt werden). Alle drei Kinder waren bei Einreichen des Manuskripts im August 2017 im Alter von 30,7 Monaten am Leben.

Die 12 Kinder der zweiten Kohorte erhielten die dreifach höhere Dosis von 2,0×10 hoch 14 vg/kg. In dieser Kohorte musste bisher kein einziges Kind beatmet werden. Das durchschnittliche Alter betrug zuletzt 25,7 Monate. In historischen Kontrollen leben im Alter von 20 Monaten nur noch acht Prozent der Kinder ohne die Notwendigkeit einer Beatmung.

Die Kinder haben auch wichtige Entwicklungsziele erreicht: Von den zwölf Kindern, die die hohe Dosis erhalten hatten, können heute elf ohne Unterstützung sitzen, neun können selbstständig zur Seite rollen, elf können essen oder sprechen und zwei Kinder haben laut Mendell bereits laufen gelernt. 

Größere Sicherheitsprobleme sind bisher offenbar nicht aufgetreten. Die wichtigste Komplikation waren ein deutlicher Anstieg der Leberenzyme bei zwei Patienten, die sich nach einer Behandlung mit Prednisolon jedoch erholten. 

Der Hersteller sich aufgrund der Ergebnisse der Studie gute Chancen eine Zulassung der Gentherapie ausrechnen. Die Gentherapie könnte dann eine Alternative zur Antisense-Behandlung mit Nusinersen sein, das in diesem Jahr auch in Europa zugelassen wurde. 

Die Gentherapie hätte den Vorteil, dass sie nur einmal verabreicht werden muss, während die Behandlungen mit Nusinersen lebenslang wiederholt werden. Die intravenöse Infusion der Gentherapie ist zudem weniger komplikationsträchtig als die intrathekalen Injektionen von Nusinersen.

Ob die Gentherapie gleich gute oder sogar bessere Ergebnisse erzielt, ist derzeit nicht klar. Ein Vergleich der Studienergebnisse ist nur bedingt möglich. Nach den jetzt vorliegenden Endergebnissen der ENDEAR-Studie erreichten nach der Behandlung mit Nusinersen 37 von 51 Säuglingen (51 Prozent) wichtige Meilensteine der motorischen Entwicklung (gegenüber 0 von 27 Kindern in der Vergleichsgruppe).

Die Studie wurde deshalb vorzeitig abgebrochen. Wie Richard Finkel vom Nemours Children’s Hospital in Orlando/Florida und Mitarbeiter berichten, erreichten bisher nur 22 Prozent der Kinder eine volle Kontrolle der Kopfbewegungen, nur 8 Prozent können selbstständig sitzen und nur 1 Prozent stehen. Bisher sind 39 Prozent der Säuglinge gestorben oder auf eine ständige Beatmung angewiesen. Die besten Ergebnisse wurden bei den Säuglingen beobachtet, die innerhalb von 13 Wochen nach dem Ausbruch der Krankheit mit der Behandlung begannen. © rme/aerzteblatt.de