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Medizin

Gentherapie heilt Epidermolysis bullosa bei siebenjährigem Jungen

Donnerstag, 9. November 2017

@nt - stock.adobe.com

Bochum – Eine Keratinozyten-Transplantation mit genetisch modifizierten Zellen hat bei einem siebenjährigen Patienten, der an einer schweren Verlaufsform der Epider­molysis bullosa erkrankt war, fast die gesamte Epidermis erneuert. Die Heilung verlief laut einem Bericht in Nature (2017; doi: 10.1038/nature24487) komplikationslos. Nebenbei wurden neue Erkenntnisse zur Biologie von Stammzellen in der Haut gewonnen.

Eines von 20.000 Kindern wird mit Gendefekten geboren, die eine feste Verankerung der Epidermis in der Dermis verhindern. In Europa sind schätzungsweise 35.000 Kinder von einer Epidermolysis bullosa betroffen. Infolge der Gendefekte neigt die Haut bei leichten Traumata, der bloßen Berührung oder auch spontan zur Blasenbildung. Die Krankheit wird deshalb auch als Schmetterlingskrankheit bezeichnet.

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Der siebenjährige Junge, der an der Universitätsklinik Bergmannsheil in Bochum vorgestellt wurde, litt von Geburt an wiederholt unter Hautblasen, die immer wieder an Rumpf oder Extremitäten bildeten und erst nach Monaten abheilten. Bei der jüngsten Exazerbation war es zu einer schweren Superinfektion der Haut gekommen, die eine intensivmedizinische Versorgung erforderlich machte. Am Ende hatten sich 80 Prozent der Epidermis abgelöst.

Nach Verbrennungen ist es heute möglich, Hautläsionen dieser Größenordnung durch eine autologe Keratinozyten-Transplantation zu regenerieren. Aufgrund des Gende­fektes hätte diese Therapie jedoch allenfalls vorübergehend die Situation des Patienten verbessert. Privatdozent Tobias Hirsch von der Abteilung für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte und Mitarbeiter entschieden sich deshalb für einen Heilungsversuch mit einer Gentherapie. 

Die Epidermolysis bullosa bietet sich für eine Gentherapie an, da die Ursachen in vielen Fällen bekannt sind. Bisher wurden Gendefekte in 18 Genen identifiziert. Die Zielzellen sind schnell verfügbar, sie können relativ leicht im Labor gezüchtet werden und wieder auf der Haut angesiedelt werden. Diese Keratinozyten-Transplantation wird seit mehr als einem Jahrzehnt erfolgreich bei der Behandlung von Brandverletzungen durchgeführt.

Für die Gentherapie müssen die Zellen „nur“ noch mit einer intakten Version des Gens versehen werden. Das Centro di Medicina Rigenerativa "Stefano Ferrari“ in Modena in Italien hat hierzu ein Verfahren entwickelt: Die Forscher integrieren eine intakte Version des Gens in ein Retrovirus, das die Keratinozyten befällt und die Gene in das Genom der Zellen einbaut. 

Bei dem jungen Patienten musste das Gen LAMB3 ersetzt werden. Es kodiert eine von drei Komponenten des Proteins Laminin-332, das in der Basalmembran der Epidermis an der Verankerung mit der darunter liegenden Dermis beteiligt ist. Der Ausfall des Gens führte bei dem Patienten zu einer Variante, die als junktionale Epidermolysis bullosa bezeichnet wird und häufig bereits im Kindesalter zum Tod führt. 

Nach der Gentherapie wurden die Keratinozyten im Labor vermehrt und auf die offenen Stellen der Haut transplantiert. Bei dem siebenjährigen Patienten mussten insgesamt 0,85 m2 Haut ersetzt werden. Die Transplantationen, die bereits im Oktober und November 2015 erfolgten, waren erfolgreich. Bereits im Februar 2016 konnte der Patient aus der Klinik entlassen werden.

Die seither durchgeführten Biopsien ergaben, dass alle Hautzellen die intakte Version des Gens enthalten. Damit dürfte die Erkrankung in den transplantierten Arealen der Haut geheilt sein. Der Patient besucht heute nach Auskunft der Ärzte die Schule, er spielt Fußball und kann ein weitgehend normales Leben führen. Verletzungen an der neuen Haut würden bei ihm wie bei jedem anderen Kind heilen. Da die Dermis nicht an der Krankheit beteiligt ist, hat die Behandlung anders als bei Brandverletzten keine Narben hinterlassen.

Die Verwendung von Retroviren bei der Gentherapie ist nicht ohne Risiken. Es ist nicht vorhersehbar, an welche Stelle des Genoms die Gene eingebaut werden. Geschieht dies in der Nähe eines Onkogens, kann es zu einem Krebswachstum kommen. Die genetische Untersuchung von Hautzellen hat ergeben, dass die Gene an sicheren Stellen (überwiegend in den Bereichen der DNA, die sonst keine Proteine kodiert) abgelegt wurden.

Durch die genetische Untersuchung konnte noch eine offene Frage zur Regenerierung der Haut aus Stammzellen geklärt werden. Bei der Vermehrung der Keratinozyten im Labor bilden sich drei unterschiedliche Klone, die als Holo-, Para- und Mesoklone bezeichnet werden. Alle drei werden für die Transplantation verwendet. Die Holoklone bestehen aus undifferenzierten Zellen. Die Forscher vermuteten in ihnen die Stammzellen der Epidermis. Die genetischen Untersuchungen bestätigt dies jetzt. Mehr noch: Im Verlauf von acht Monaten waren in der Epidermis nur noch Zellen nachweisbar, die sich aus den Holoklonen ableiteten. Auch das ist eine gute Nachricht für den Patienten. Es zeigt, dass alle Bereiche seiner Haut jetzt Stammzellen enthält, aus denen sich die Haut jederzeit regenerieren kann. © rme/aerzteblatt.de

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