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Leukämie: Zweite Variante der CAR-T-Zelltherapie zeigt erste klinische Erfolge

Dienstag, 21. November 2017

Mopic - stock.adobe.com

Palo Alto – Die CAR-T-Zelltherapie, eine Immuntherapie mit genetisch modifizierten körpereigenen Abwehrzellen, geht in eine zweite Runde. Nachdem in den USA zwei Präparate zugelassen wurden, die den CD19-Rezeptor auf Leukämie- oder Lymphom­zellen erkennen, stellte ein Team in Nature Medicine (2017; doi: 10.1038/nm.4441) erste Ergebnisse mit CAR-T-Zellen vor, die den Oberflächenmarker CD22 angreifen. Auch ein gleichzeitiger Angriff von CD19 und CD22 soll demnächst klinisch geprüft werden.

Für die CAR-T-Zelltherapie werden T-Zellen aus dem Blut des Patienten isoliert und im Labor mit einem genetisch modifizierten T-Zell-Rezeptor ausgestattet, der die körpereigene Krebsabwehr verstärken soll. Es handelt es sich deshalb gleichzeitig um eine Immuntherapie und eine Gentherapie.

Die CAR-T-Zellen werden zunächst in Zellkulturen vermehrt und dem Patienten dann per Infusion übertragen. Die Therapie hat in klinischen Studien bei einigen austhera­pierten Patienten langlebige komplette Remissionen erzielt. In den USA wurden mit Kymriah von Novartis und Yescarta von Kite Pharma zwei CAR-T-Zelltherapien zugelassen. Kymriah darf zur Behandlung der refraktären B-Zell-Leukämie eingesetzt werden. Yescarta wurde zur Behandlung von refraktären B-Zell-Lyphomen zugelassen. In beiden Therapien werden CAR-T-Zellen auf den Angriff von Zellen mit dem Oberflächenmerkmal CD19 getrimmt.

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Diese CAR-T-Zelltherapie wirkt jedoch nicht bei allen Patienten. Wie bei allen Krebser­krankungen fördert die Behandlung die Selektion von Mutanten, die sich dem Angriff entziehen. Bei der CAR-T-Zelltherapie geschieht dies durch die Vermehrung von Krebszellen, die kein CD19 auf ihrer Oberfläche tragen.

CD19 ist jedoch nicht der einzige Oberflächenmarker, der B-Zellen von anderen Körperzellen unterscheidet. Ein weiterer Marker ist CD22. Forscher am National Cancer Institute in Bethesda/Maryland haben eine CAR-T-Zelltherapie entwickelt, die einen Immunangriff gegen CD22 einleiten soll.

Die neue CAR-T-Zelltherapie wird derzeit an 115 Patienten mit refraktären Leukämien oder Lymphomen getestet, deren Tumorzellen CD22 exprimieren. Ein Team um Crystal Mackall vom Stanford Cancer Center stellt jetzt die Ergebnisse der ersten 21 Patienten vor.

Alle Patienten im Alter von 7 bis 30 Jahren litten an einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) aus B-Zellen. Alle Patienten hatten mindestens eine vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten (bei zwei waren zwei Versuche erfolgt). Siebzehn Patienten hatten zuvor eine CD19-gerichtete Immuntherapie erhalten. Dies war bei 15 Patienten eine CAR-T-Zelltherapie (die anderen waren mit dem bispezifischen Antikörper Blinatumomab behandelt worden, der CD19 und CD3 erkennt und ebenfalls die Immunabwehr auf den Tumor anregen soll). Insgesamt zehn Patienten bildeten wenig oder kein CD19, so dass eine Behandlung mir der zuge­lassenen CAR-T-Zelltherapie bei ihnen keine Aussicht auf Erfolg hatte.

Der Schwerpunkt der Phase 1-Studie lag auf der Toxizität. Die wichtigste Neben­wirkung der CAR-T-Zelltherapie ist ein Zytokin-Release-Syndrom. Es handelt sich um einen Kollateralschaden der Immunabwehr, ausgelöst durch die Zytokine, die als Waffen der Immunabwehr bezeichnet werden können. Laut Mackall kam es bei 16 der 21 Patienten zu einem Zytokin-Release-Syndrom. Schon der erste Patient musste die Therapie wegen des Zytokin-Release-Syndroms vorzeitig beenden. Danach wurde das Behandlungsschema verändert. Die weiteren Patienten vertrugen die Therapie jetzt besser. Es wurde sogar möglich, die Dosis bei späteren Patienten zu steigern. Ein Todesfall an Sepsis war nach Auskunft von Mackall nicht auf das Zytokin-Release-Syndrom zurückzuführen.

Bei 12 von 21 Patienten kam es zu einer kompletten Remission der B-ALL. Bei neun Patienten waren auch keine genetischen Spuren des Tumors mehr erkennbar. Die Wirkung war dosisabhängig: Elf von 15 Patienten in der höheren Dosierung erzielten eine komplette Remission, darunter neun von zehn Patienten, bei denen zuvor eine CAR-T-Zelltherapie gegen CD19 erfolglos geblieben war.

Von den zwölf Patienten, die eine Vollremission erzielten, sind drei nach sechs, neun beziehungsweise 21 Monaten ohne Rezidiv. Bei den anderen acht Patienten ist es zu einem Rückfall gekommen. Bei sieben Patienten konnte er auf eine verminderte Expression von CD22 zurückgeführt werden.

Die neue CAR-T-Zelltherapie könnte für einige Patienten eine Heilung bedeuten. Ein Therapieerfolg ist jedoch nicht garantiert. Die Forscher haben bereits mit der Entwicklung einer weiteren CAR-T-Zelltherapie begonnen, bei der die Abwehrzellen sowohl CD19 als aus CD22 angreifen. Bei Mäusen war die Therapie erfolgreich. Eine erste klinische Studie mit der neuen „bispezifischen CAR-T-Zelltherapie soll demnächst beginnen. 

Eine Zulassung der neuen CAR-T-Zelltherapie ist derzeit nicht in Sicht. Dem Vernehmen nach ist es dem National Cancer Institute noch nicht gelungen, einen Lizenznehmer für die Therapie zu finden. Die Therapie ist äußerst aufwendig und die Kosten für die beiden zugelassenen Therapien bewegen sich im Bereich von mehreren 100.000 US-Dollar für eine Behandlung. © rme/aerzteblatt.de

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