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Medizin

Hämophilie: Gentherapie erstmals wirksam

Freitag, 8. Dezember 2017

DNA, Erbgut in einer Kapsel, gentherapie /LaCozza, stock.adobe.com
Der Vektor mit dem fehlenden Gen für den Faktor IX bleibt als Episom ein separater Bestandteil der Zelle und integriert sich nicht in das Erbgut. (Schmuckbild) /LaCozza, stock.adobe.com

Bonn – Forscher versuchen bereits seit 3 Jahrzehnten, Gentherapien zu entwickeln, um die lebenslange Hämophilietherapie durch eine einzige Behandlung zu ersetzen. Nun könnte sich erstmals eine Gentherapie über einen längeren Zeitraum als wirksam erweisen, so das Ergebnis einer Phase-I/II-Studie, die im New England Journal of Medicine erschienen ist (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1708538). 

10 Männer, die an Hämophilie B erkrankt sind und deswegen zu wenig bis gar keinen Blutgerinnungsfaktor IX (FIX) bilden konnten, hatten sich zu Forschungszwecken der gentherapeutischen Behandlung unterzogen. Sie wurden ein halbes Jahr bis anderthalb Jahre lang nachbeobachtet. In dieser Zeit hatten 9 der 10 Probanden keine Blutungen mehr; 8 der 10 Patienten benötigten gar keine Blutgerinnungsfaktoren mehr und die anderen beiden nur noch sehr wenig.

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Eine FIX-Gabe ist für diese Patienten nur noch bei traumatisch bedingten Blutungen erforderlich, zum Beispiel bei Unfällen oder bei Operationen. Johannes Oldenburg, Universitätsklinikum Bonn

Mit der Gentherapie erreichten die Forscher dauerhaft hohe FIX-Aktivitäten von im Mittel mehr als 30 Prozent. „Für die Studienpatienten bedeutete das, dass insbesondere spontane Blutungen nicht mehr auftraten und intravenöse Gaben von FIX-Gerinnungs­faktorenkonzentrat praktisch nicht mehr notwendig waren“, erklärte Johannes Olden­burg, Direktor des Instituts für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin (IHT) am Universitätsklinikum Bonn.

Dies sei gleichzusetzen mit einer Heilung von spontan auftretenden Blutungen. „Eine FIX-Gabe ist für diese Patienten nur noch bei traumatisch bedingten Blutungen erforderlich, zum Beispiel bei Unfällen oder bei Operationen.“ Allerdings wurden auch Nebenwirkungen beobachtet, etwa der Anstieg von Leber­werten bei 2 Patienten, die aber behandelt werden konnten. Über die langfristigen Risiken dieser Gentherapie lassen sich derzeit noch keine Aussagen treffen.

Den Erfolg der Studie begründet Oldenburg wie folgt: „Grundlage für die dauerhafte FIX-Aktivität war die Verwendung einer etwa achtmal so aktiven Variante des FIX-Proteins, nämlich FIX Padua.“ Die ausbleibende Immunantwort gegen das Virus-Capsid führt der Experte auf eine vergleichsweise geringe Vektordosis (5 x 10^11 Vektor­genome/kg Körpergewicht) sowie spezielle Modifikationen des Vektors zurück.

Neues Vektordesign mit gutem Sicherheitsprofil

Die verwendete Gentherapie besteht aus einem einsträngigen adenoassoziierten Virus (AAV) mit einer sehr hohen Leberspezifität. In dessen Erbinformation ist unter anderem ein Transgen für eine hyperaktive Variante des Blutgerinnungsfaktors IX eingebaut. Der Vektor wurde  über eine einzige Infusion den Versuchsteilnehmern verabreicht. Darauf­hin bildete die Leber der Patienten eine Variante des Gerinnungsfaktors IX, die etwa 10-mal so aktiv ist wie die natürliche Variante.

„Nach den bisherigen Erfahrungen in unterschiedlichen Gentherapie-Studien haben die AAV-Vektoren ein sehr gutes Sicherheitsprofil“, sagt Boris Fehse vom Zentrum für Onkologie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Da die Vektoren in der Regel nicht integrieren, sei im Unterschied zu den retroviralen Vektoren das Risiko der Insertions­mutagenese viel geringer. Es hätte aber auch Berichte gegeben, dass Insertionen zu einer malignen Transformation führen können – allerdings sei das sehr umstritten, erklärt Fehse. „Alle Daten aus Patienten sprechen bisher dafür, dass die Vektoren sicher sind“, bestärkt der Leiter der Forschungsabteilung Zell- und Gen­therapie.

Klinische Studien zur Gentherapie gegen Hämophilie

Entwickelt wurde die Therapie von Spark Therapeutics und Pfizer. Derzeit läuft mit den Probanden eine Follow-up-Studie. Beide Pharmafirmen führen eine ähnliche Studie durch – allerdings mit Hämophilie-A-Kranken und einer Gentherapie für den Blutgerinnungs­faktor VIII. Auch andere Forscher­gruppen und Firmen entwickeln Gentherapien auf AAV-Basis gegen Hämophilie A und B (siehe Kasten). Bis die Therapie Hämophilie-B-Patien­ten zur Verfügung steht, könnten noch 3 bis 5 Jahre vergehen, schätzt Oldenburg. Eine Phase-III-Studie muss zunächst bestätigen, dass auch längerfristig keine Nebenwirkungen, wie etwa erhöhte Leberwerte, auftreten. Die vorliegende Studie dürfte aber schon jetzt ein großer Schritt hinsichtlich einer Zulas­sung sein, sagt Fehse. © gie/aerzteblatt.de

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