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Medizin

Jahresrückblick 2017: Gene veränderten die Therapie von Krebs und anderen Erkrankungen

Dienstag, 2. Januar 2018

/Gernot Krautberger, stock.adobe.com

Die Möglichkeit, Gene mit Viren in Zellen zu schleusen und mittels Genomeditoren einzelne Gendefekte zu reparieren, hat 2017 neue Optionen für die Therapie von Erbkrankheiten eröffnet. Die Krebstherapie erhielt mit der CAR-T-Zelltherapie neue Perspektiven. In der Behandlung der arteriellen Hypertonie wurden neue Ziele diskutiert und Diabetiker wurden ermuntert, ihren Blutzucker auch ohne Medikamente zu normalisieren. Die Sicherheit von nicht steroidalen Antiphlogistika und Protonen­pumpeninhibitoren wird in einem neuen Licht gesehen.

Erkältungsviren verbessern Sehfähigkeit, …

Viren, manchmal als Krankheitserreger gefürchtet, sind zu einem wichtigen Hilfsmittel für die Behandlung von Erkrankungen geworden. Die Gentherapie nutzt sie, um Zellen gezielt mit intakten Versionen von defekten Genen auszustatten. So können Adeno-assoziierte Viren (AAV) die Auswirkungen einer Retinadystrophie abmildern, indem sie Pigmentzellen infizieren und dort das RPE65-Gen abladen, das für das Recycling des Sehpurpurs benötigt wird.

Die Behandlung, eine subretinale Injektion von AAV 9, wurde in diesem Jahr in den USA für eine Variante der Leberschen kongenitalen Amaurose zugelassen. Die Gentherapie hatte in Studien die Sehfähigkeit im Dunklen verbessert.

… retten Säuglinge …

Adeno-assoziierte Viren haben auch eine Gentherapie der spinalen Muskelatrophie 1 (SMA1) ermöglicht. Nach einer intravenösen Injektion erreichten die Viren die Moto­neurone in Gehirn und Rückenmark. Die AAV 9 statteten die Motoneurone mit einem Gen aus, das ihren frühzeitigen Untergang verhindert.

In einer ersten klinischen Studie wurden 11 von 12 Kindern vor dem sicheren Tod im Säuglingsalter bewahrt. Die Kinder haben sich bisher gut entwickelt. Die spektakulären Ergebnisse haben die Leser von Science bewogen, die Gen­therapie zum wissenschaftlichen Durchbruch des Jahres zu wählen (während die Journalisten mehr vom Zusammenstoß zweier Neutronensterne begeistert waren).

Die SMA1 kann seit 2017 auch medika­mentös behandelt werden. Das Antisense-Oligonukleotid Nusinersen, das im Mai grünes Licht von der Euro­päischen Arznei­mittelagentur erhielt, konnte die Erkrankung jedoch nur bei jedem zweiten Säugling stoppen. Das Mittel muss zudem regelmäßig in den Liquor­raum injiziert werden. Es ist mit Behandlungskosten von mehr als 500.000 Euro sehr teuer. Eine einmalige Gentherapie könnte die elegantere und vermutlich auch kostengünstigere Lösung sein.

… und schützen Hämophilie-Patienten vor Blutungen

In einer 3. erfolgreichen Gentherapie, über die 2017 berichtet wurde, verhalfen Adeno-assoziierte Viren Patienten mit Hämophilie B zu einer Eigenproduktion des Gerin­nungs­faktors IX. Nach der intravenösen Therapie infizierten die AAV die Leber der Hämophilie-Patienten und lieferten dort das Gen „factor IX–R338L“ ab.

Nach der Behandlung stiegen die Faktor-IX-Aktivitäten auf im Mittel mehr als 30 Prozent des Normalwertes. 8 der 10 Probanden mussten nach der Behandlung keine Faktorkonzentrate mehr injizieren, 9 blieben frei von schweren Blutungen. 

/catalin, stock.adobe.com

Gentherapie heilt Epidermolysis bullosa bei siebenjährigem Jungen …

Ein Retrovirus verwendeten Forscher aus Modena in Italien, um den Gendefekt einer Epidermolysis bullosa zu heilen. Die Viren legten eine intakte Version des Gens LAMB3 in Keratinozyten ab, die dank des Genprodukts Laminin-332 wieder in die Lage versetzt wurden, sich in der Basalmembran zu verankern.

Die Gentherapie wurde im Labor an Keratinozyten eines siebenjährigen Jungen durchgeführt, bei dem sich infolge des Gendefekts fast die gesamte Epidermis vom Körper gelöst hatte. Die Zellen wurden dann an die Universitäts­klinik Bergmannsheil in Bochum geschickt, wo eine Keratinozyten-Transplantation das Leben des Kindes gerettet hat.

Der Junge hat sich inzwischen weitgehend von der Epidermolysis bullosa erholt. Er besucht heute die Schule, spielt Fußball und kann ein weitgehend normales Leben führen. Verletzungen an der neuen Haut heilen wie bei jedem anderen Kind.

… und kuriert Sichelzellanämie bei Teenager

Im März berichten französische Forscher über die erfolgreiche Therapie einer Sichel­zellanämie an einem 13-jährigen Jungen. Die Ärzte entnahmen dem Patienten Knochenmark und infizierten die darin enthaltenen hämatopoetischen Stammzellen mit einem Lenti-Virus. Es integrierte die korrekte Version eines bei der Sichelzell­anämie mutierten Hämoglobin-Gen im Genom der Stammzellen.

15 Monate später waren etwa die Hälfte der Erythrozyten vor einer Sichelbildung geschützt, was bisher weitere schwere Schmerzkrisen verhindert hat.

/dpa

CAR-T-Zellen boosten die Immunabwehr gegen Krebs

Mit der Zulassung von Tisagenlecleucel und Axicabtagen Ciloleucel ist die Krebs­therapie – zunächst in den USA – um eine neue Variante reicher. Für die hochent­wickelte Behandlung werden T-Zellen per Apherese aus dem Blut der Patienten entnommen. Im Labor werden sie dann mit einem Gen (CAR) ausgerüstet, mit dem sie nach der Rückkehr in den Körper Krebszellen gezielt angreifen können. Man könnte sagen, dass die Zellen auf den Tumor abgerichtet werden. 

Die CAR-T-Zelltherapie hat sich bei Patienten mit bestimmten Leukämien im Kindes­alter (mit Tisagenlecleucel) und bei Varianten des Non-Hodgkin-Lym­phoms im Erwachsenenalter (mit Axicabtagen Ciloleucel) in therapie­refraktären Fällen als ungewöhnlich effektiv erwiesen. Der Aufwand der Behandlung ist jedoch enorm und die Preise sind so hoch, dass nur wenige Patienten behandelt werden können. In Deutschland ist die Therapie noch nicht zugelassen.

Weitere Einsatzgebiete der CAR-T-Zelltherapie 

Die hohen Kosten könnten in Zukunft vielleicht gesenkt werden, wenn sich eine CAR-T-Zelltherapie „von der Stange“ durchsetzen könnte, die britische Forscher im Januar vorgestellt haben. Die T-Zellen stammen dabei nicht vom Patienten selber, sondern von einem gesunden Spender. Diese Therapie funktioniert allerdings nur, wenn an den T-Zellen (neben der „Aufrüstung“ mit CAR) eine weitere genetische Modifikation durchgeführt wird. Sie sieht die Entfernung eines Rezeptors vor, mit dem die T-Zellen fremde Strukturen erkennen, was nach der Infusion eine für den Patienten schwere Graft-versus-Host-Reaktion auslösen würde.

Das Einsatzspektrum der CAR-T-Zelltherapie ist nicht auf hämatolo­gische Krebserkrankungen beschränkt. Bei der entsprechenden Wahl des CAR könnten auch solide Tumore erreicht werden. Neurochirurgen aus Kalifornien haben dies bei einem Patienten mit rezidiviertem und multifokalem Glio­blastom versucht. Der Patient befand sich bei der Publikation im Januar fast 300 Tage nach einer Behandlung in Remission, was für den normalerweise rasch progredienten Hirntumor ungewöhnlich ist.

/vchalup, stock.adobe.com

Genomchirurgie mit CRISPR könnte schon bald … 

Das Genom-Editing mit CRISPR/Cas9, das chinesische Forscher erstmals im November 2016 mit unklaren Ergebnissen beim Menschen eingesetzt hatten (um die Effektivität einer adoptiven Immuntherapie bei Lungenkrebs zu verstärken), löst weiterhin Hoffnungen und Ängste aus, ohne dass die Technologie Einzug in die klinische Praxis gefunden hätte. 

So berichteten Forscher am Oregon Health Sciences Center in Portland im August, sie hätten mithilfe der CRISPR/Cas9-Methode in befruchteten Eizellen einen Defekt im Gen MYBPC3 repariert, der zur hypertrophen Kardio­myopathie führt, einer häufigen Ursache für einen vorzeitigen Herztod. Die Embry­o­nen wurden jedoch nicht implan­tiert und im Herbst wurden Zwei­fel geäußert, ob die „Genom­chirurgie“ tatsächlich gelungen war.

Im November wurde am UCSF Benioff Children's Hospital in Oakland eine erste klinische Studie zur Behandlung des Morbus Hunter begonnen. Das Ziel ist der Einbau eines Gens in das Erbgut von Leberzellen, damit diese das Enzym Iduronat-2-Sulfatase bilden, das Menschen mit Morbus Hunter fehlt. Ergebnisse liegen noch nicht vor. Ob die Behandlung gelingt, bleibt deshalb abzuwarten, zumal als Genomeditor nicht CRISPR/Cas9, sondern eine fehlerbehaftete Zinkfingernuklease eingesetzt wurde.

… durch Basen-Editoren ersetzt werden

Ein Nachteil von CRISPR/Cas9 (und Zinkfingernukleasen) ist, dass sie selbst gar keine Änderungen im Genom durchführen. Es handelt sich lediglich um Genscheren, die den DNA-Doppelstrang an einer bestimmten Stelle durchtrennen. Die Reparatur müssen zelleigene Enzyme übernehmen, was jedoch nicht immer gelingt, weshalb das Genom­editing unzuverlässig ist.

Eine höhere Präzision versprechen eine Reihe von Basen-Editoren, die am Broad Institute in Cambridge/Massa­chusetts entwickelt wurde. Diese Basen-Editoren können mittlerweile etwa die Hälfte aller Punktmutationen beseitigen. Sie erreichen eine Effizienz von etwa 50 Prozent, was zur Behandlung vieler Erbkrank­heiten ausreichen würde. Ein größerer Verlust von genetischem Material, der durch sogenannte Indels entsteht, wurde weitgehend vermieden.

Forscher der Sun Yat-sen Universität in Guangzhou haben einen der neuen Basen-Editoren bereits verwendet, um den Gendefekt einer Beta-Thalassämie in mensch­lichen Embryonen zu reparieren. Die Embryonen wurden jedoch nicht implantiert. 

/natali_mis, stock.adobe.com

Perspektiven der Genomchirurgie

Das Genomediting könnte für eine größere Anzahl von Erkrankungen genutzt werden. Im Tiermodell konnten im letzten Jahr Lähmungen (amyotrophe Lateralsklerose), Immunschwächen (septische Granulomatose), Schwerhörigkeit (Usher-Syndrom) und Erblindung (Retinitis pigmentosa) erfolgreich verhindert werden.

Ein kreativer Ansatz ist die genetische Modifikation von Hautzellen, die durch Bildung von Hormonen die Behandlung von Diabetes oder auch Fettleibigkeit erreichen könnte.

Was davon in Zukunft realisiert werden kann, wird nicht nur vom technisch Machbaren, sondern auch vom ethisch Vertretbaren bestimmt werden. Auf internationaler Ebene, aber auch in Deutschland hat hierzu bereits eine intensive Diskussion eingesetzt.

/dpa

Hypertonie: 130 in US-Leitlinie das neue 140

Das American College of Cardiology und die American Heart Association haben im November neue Empfehlungen zur Diagnose und Therapie der arteriellen Hypertonie veröffentlicht. Der Grenzwert zur Diagnose wurde von 140/80 mmHg auf 130/90 mmHg gesenkt. Die Empfehlungen sind eine Konsequenz aus der SPRINT-Studie, die vor 2 Jahren gezeigt hatte, dass das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen bereits oberhalb des normalen Blutdrucks von 120/80 mmHg ansteigt. Die Empfehlungen sind in Deutschland auf Kritik gestoßen. Die Hochdruckliga hält vorerst an den alten Richtwerten fest. 

In ihren Empfehlungen zur medikamen­tösen Therapie orientiert sich die Leit­linie stärker als bisher am atherosklero­tischen kardiovaskulären Ausgangsrisiko (ASCVD). Bei Personen mit geringem Risiko wird zunächst eine Lebensstil-Modifikation empfohlen. Bei Patienten mit einem höheren ASCVD sollte sofort eine medikamentöse Therapie angestrebt werden. Zur Ermittlung des ASCVD wird der gleiche Risikokalkulator vorgeschlagen, der bei der umstrittenen Leitlinie der beiden kardiologischen Fachgesellschaften aus den Jahr 2013 zur Behandlung von (nicht unbedingt erhöhten) Cholesterinwerten benutzt wird. Die US-Endokrinologen beharrten im Mai in einer Leitlinie darauf, dass Grenzwerte (wenn auch risikoadaptiert) die Grundlage für die Therapieempfehlungen sein sollten.

/Tatiana Shepeleva, adobe.stock.com

Checkpoint-Inhibitor bald für alle Krebserkrankungen

Der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab, der in den letzten Jahren für einzelne Krebserkrankungen, vom malignen Melanom und nicht kleinzelligen Lungenkarzinom über das Hodgkin-Lymphom bis zum Urothelkarzinom und zu Kopf-Hals-Tumoren zugelassen wurde, darf in den USA seit Mai bei allen soliden Tumoren eingesetzt werden. Voraussetzung ist der Nachweis einer Mikrosatelliten-Instabilität oder eines Defektes der DNA-Mismatch-Reparatur.

Eine Studie hatte gezeigt, dass die genetischen Eigenschaften die Erfolgsaussichten der Therapie stärker beeinflussen als die Herkunft der Krebszelle. Für die Krebstherapie ist dies ein Paradigmenwechsel. Eine Studie hatte ergebe, dass bestimmte Gene im Primärtumor die Erfolgs­aussichten von Checkpoint-Inhibitoren stärker beeinflussen als histologische Eigen­schaften des Tumors.

/dpa

Können Antibiotikaresistenzen noch gestoppt werden?

Die Zunahme von Resistenzen gegen Antibiotika konnte auch 2017 nicht gestoppt werden. Vor allem kombinierte Antibiotikaresistenzen bei E. coli und Acinetobacter haben in den letzten Jahren in Europa zugenommen. Aber auch Carba­penemase-Resistenzen bei gram­ne­ga­tiven Bak­terien könnten schon bald dazu führen, dass Ärzte lebensgefährliche Infektionen nicht mehr kurieren können. 

Als wichtige Quelle für Resistenzen gilt mittlerweile der sorglose Umgang mit Antibiotika in der Tiermast. Was übrigens nicht neu ist. Bereits die ersten Ambicillin­resistenzen in den 1950er-Jahren sollen auf den Einsatz von Penicillinen in der Viehzucht zurück­zuführen sein. Aber auch der internatio­nale Flugverkehr fördert die Ausbrei­tung von Antibiotikaresistenzen.

Die fäkale Mikrobiota-Transplantation, die bei Patienten mit rezidivierenden C.-difficile-Infektionen die einzige verbleibende Therapie sein kann, hat sich im letzten Jahr auch in Kapselform als wirksam erwiesen, was die Akzeptanz erhöhen und eine pharma­zeutische Vermarktung ermöglichen könnte.

Ein Mittel, den Einsatz von Antibiotika bei der Behandlung von Atemwegsinfektionen zu vermindern, könnte nach einer im letztem Jahr veröffentlichten Studie der Einsatz des Procalcitonintests sein, der virale und bakterielle Infektionen unterscheiden kann. Mit einem noch in der Entwicklung befindlichen Test könnten Antibiotikaresistenzen innerhalb von 30 Minuten erkannt werden.

/Gina Sanders, stock.adobe.com

Wie Hausärzte einen Diabetes ohne Medikamente kurieren können

Adipositas und Typ-2-Diabetes gehören zu den größten Gesundheitsrisiken in Deutsch­land. Experten schätzen, dass die Zahl der Typ-2-Diabetiker jedes Jahr um 500.000 zunimmt. Jeder 4. Patient in deutschen Krankenhäusern hat einen Typ-2-Diabetes, der in der Regel häufig mit Behandlungskomplikationen und längeren Liegezeiten verbunden ist.

Angesichts der hohen Prävalenz (und der steigenden Zahl von Medikamenten) wird häufig übersehen, dass die Erkran­kung nicht nur vermeidbar ist, sondern auch durch eine Änderung des Lebens­stils überwunden werden kann. In einer Studie aus England schaffte es jeder zweite adipöse Diabetiker mit Unter­stützung der Hausarztpraxis, seinen Blutzucker zu normalisieren. Zu einem ähnlichen Ergebnis kam zuvor auch eine Studie aus Dänemark, in der die Patienten nach einer intensiven Lebensstil-Inter­vention die Dosis ihrer Medikamente senken oder ganz auf die Einnahme verzichten konnten.

Wer allerdings den richtigen Zeitpunkt verpasst, dem kann heute nur noch durch eine bariatrische Operation geholfen werden, die nach einer aktuellen Studie die meisten Patienten langfristig vor einem Diabetesrückfall bewahrt.

/dpa

Alle NSAID erhöhen Herzinfarktrisiko

Zu den unangenehmen Erkenntnissen der letzten Jahre gehört, dass nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID), die als entzündungshemmende und damit in der Regel auch schmerzlindernde Mittel zu den häufigsten verordneten Medikamenten zählen, das Herzinfarktrisiko erhöhen. Die Gefahr besteht nicht nur bei COX-2-Hemmern, deren erster Vertreter Rofecoxib 2004 wegen eben dieses Risikos vom Markt genommen wurde.

Eine im März veröffentlichte Meta­analyse belegt, dass auch COX-1-Hemmer, darunter die rezeptfrei erhältlichen Ibuprofen und Diclofenac, das Risiko erhöhen. Selbst Naproxen, das bisher in dieser Hinsicht als sicher galt, war mit einem erhöhten Herz­infarkt­risiko assoziiert. Das Risiko ist bereits ab den ersten Wochen der Einnahme erhöht. Nach einer im März erschienenen Fall-Kontroll-Studie steigt unter der Behandlung auch das Risiko auf einen plötzlichen Herztod.

/Helder Almeida, stock.adobe.com

Welche Risiken hat die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren?

Auch die Sicherheit von Protonenpumpeninhibitoren (PPI), die aufgrund ihrer guten Verträglichkeit zunehmend prophylaktisch (auch bedenkenlos) gegen Magenbeschwer­den eingesetzt wurden, wird heute infrage gestellt. Denn die völlige Blockade der Magensäurebildung könnte auch Nachteile mit sich bringen.

Zu den 2017 diskutierten Risiken gehören Clostri­dium-difficile-Infek­tionen, Magenkrebs und (wegen einer Störung der Darmflora) eine Fettleber. Ein erhöhtes Demenzrisiko konnte dagegen nicht bestätigt werden (die Anwender erkrankten in einer Studie sogar seltener), und die langfristige Einnahme scheint kurioserweise sogar vor einer Tuberkulose zu schützen.
 

/Yvonne Weis, stock.adobe.com

Wie sicher ist die Antibabypille?

Über die Sicherheit von oralen Kontrazeptiva wird seit ihrer Einführung vor mehr als 50 Jahren kontrovers diskutiert. Dies war auch 2017 nicht anders.

Die Anwenderinnen haben nach einer aktuellen Studie ein erhöhtes Brust­krebsrisiko, erkranken jedoch seltener an Endometrium- und Ovarial­karzi­nomen sowie an Lymphomen und Leukämien. Die Europäische Arznei­mittel­agentur prüft derweil, ob levonor­gestrel­haltige Hormonspiralen die Stressanfälligkeit der Anwende­rinnen erhöht und sie anfälliger für psychia­trische Erkrankungen macht.

/xixinxing, stock.adobe.com

Stent senkt Blutdruck, Ultraschall beseitigt Hirntumor, Handschuhe machen Chemotherapie verträglich, Magnete und digitale Pille fördern die Ehrlichkeit

Eine Reihe von ungewöhnlichen und teilweise kuriosen Therapien wurde 2017 erstmals vorgestellt. Dazu gehört ein Stent, der den Blutdruck senkt. Das Implantat wird mit einem Gefäßkatheter über dem Carotis-Sinus platziert, wo er die Baro­rezeptoren stimuliert. In einer Phase-1-Studie wurde dadurch der Blutdruck deutlich gesenkt. 

Hirntumore könnten künftig ganz ohne Skalpell mit einer Ultraschallsonde geheilt werden. Bei der Behandlung werden die Wellen wie bei einem Brennglas auf den Tumor fokussiert, was im Gewebe die Temperatur erhöht und eine thermische Ablation verursacht.

Ein 53 Jahre alter Mann, der seit einem Fahrradunfall von der Schulter abwärts gelähmt ist, kann nach der Implantation einer Neuroprothese mit einem Schwenk­arm wieder einfache Tätig­keiten mit der rechten Hand verrichten.

Krebspatienten können eine Neuro­pathie verhindern, wenn sie während der Chemo­therapie gekühlte Hand­schuhe und Socken tragen. Die verminderte Temperatur senkt die Durchblutung in den Extremitätn, sodass weniger Zytostatika die empfindlichen Nervenfasern erreichen.

Mit der transkraniellen Gleichstromstimulation, die über Elektroden auf dem Schädel die Aktivität der darunter liegenden Hirnareale beeinflusst, haben Forscher der Universität Zürich in einem psychologischen Experiment die moralischen Skrupel der Teilnehmer verstärkt.

Die US-amerikanische Arzneimittelagentur FDA hat im November ein „digitales Medizinsystem“ zugelassen, mit dem die Einnahme des Neuroleptikums Aripiprazol überwacht werden soll. Die Kapsel sendet nach dem Kontakt mit der Magensäure ein Signal aus, das ein Patch auf der Haut empfängt und via Smartphone des Patienten an den behandelnden Arzt weitergeleitet wird. © rme/aerzteblatt.de

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