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Krebs: Onkolytische Viren verstärken Wirkung von Check­point-Inhibitoren

Donnerstag, 4. Januar 2018

/royaltystockphoto, stock.adobe.com

Leeds/Ottawa – Die Effektivität von Checkpoint-Inhibitoren, die einen Angriff des Immunsystems auf Krebszellen einleiten, kann möglicherweise durch onkolytische Viren verstärkt werden. Dies zeigen 2 tierexperimentelle Studien in Science Translational Medicine (2018; 10: eaam7577 und eaao1641), die bereits klinische Studien veranlasst haben.

Checkpoint-Inhibitoren sind in den letzten Jahren zu einem festen Bestandteil der Krebstherapie geworden, auch wenn der Einsatz derzeit auf einige wenige Krebs­erkrankungen beschränkt ist. Die Antikörper Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab und zuletzt Avelumab und Atezolizumab verhindern, dass sich Krebszellen dem Angriff von T-Zellen entziehen. 

Die T-Zellen erkennen die Krebszellen an veränderten Oberflächeneigenschaften, von Immunologen auch als Neoantigene bezeichnet. Der Angriff der T-Zellen fällt umso heftiger aus, je mehr Neoantigene die Krebszellen bilden. Eine Möglichkeit, die Zahl der Neoantigene zu vermehren, könnte die Infektion mit onkolytischen Viren sein.

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Onkolytische Viren wurden eigentlich entwickelt, um Tumore zu zerstören (die Reste würden dann von Fresszellen des Immunsystems beseitigt). Die Erwartungen haben sich bisher jedoch nicht erfüllt. In Deutschland ist nur ein Virus (Talimogen laherparepvec) zur Behandlung des metastasierten Melanoms zugelassen. Die Zerstörung einzelner Krebszellen durch die Viren führt jedoch zur Freisetzung zahlreicher Antigene, was eine Immunabwehr verstärkt. Die Kombination aus onkolytischen Viren und Checkpoint-Inhibitoren erscheint deshalb plausibel.

Zwei Teams berichten jetzt über erste Erfolge. Adel Samson und Mitarbeiter von der Universität Leeds experimentieren mit einem Reovirus. Nachdem tierexperimentelle Studien ergaben, dass die Viren ins Gehirn gelangen und dort die Tumorzellen infizieren, wurden in einer klinischen Studie 9 Patienten mit Hirntumoren (Gliome oder Hirnmetastasen) behandelt. Die Viren wurden den Patienten 3 bis 17 Tage vor einer geplanten Operation über eine intravenöse Infusion verabreicht. Bei allen 9 Patienten wurden im entfernten Tumor Anzeichen einer aktiven Virusvermehrung gefunden. Trotz der relativ kurzen Dauer der Infektion war es bereits zu einer vermehrten Infiltration von Leukozyten gekommen. Die Neoantigene des Reovirus hatten offenbar die Aufmerksamkeit der T-Zellen geweckt.

Aber auch die Tumorzellen hatten reagiert. Sie hatten vermehrt den PD-1-Rezeptor gebildet, um die angreifenden T-Zellen auszuschalten. Eine logische Konsequenz aus dieser Beobachtung ist eine Therapie, bei der die Patienten zunächst mit einem onkolytischen Virus und dann mit einem Checkpoint-Inhibitor behandelt werden, der den PD-1-Rezeptor blockiert. 

Diese Idee haben die Forscher zunächst im Tierexperiment untersucht. Die Überlebens­zeit von Mäusen, die an einem Gliom erkrankt waren, konnte laut Samson deutlich verlängert werden. Im nächsten Schritt sind jetzt klinische Studien geplant. Eine erste Studie, in der die Reoviren mit einer Chemotherapie kombiniert wurde, hat bereits begonnen.

Ein Team um Marie-Claude Bourgeois-Daigneault von der Universität Ottawa in Kanada kommt bei einem anderen Tumor und der Verwendung eines anderen onkolytischen Virus zu ähnlichen Ergebnissen. Die Forscher infizierten die Zellen eines Triple-negativen Mammakarzinoms (das typischerweise nicht auf eine konventionelle Therapie anspricht) mit einem Marabavirus.

Das Virus erreichte nach intravenöser Infusion zuverlässig alle Metastasen. Die Behandlung hatte eine vermehrte Immunreaktion des Körpers zur Folge. Bei 20 bis 30 Prozent der Tiere konnte der Tumor allein durch die onkolytischen Viren beseitigt werden. Die Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor steigerte die Remissionsrate auf 60 bis 90 Prozent. Auch die kanadischen Forscher halten die Kombination aus onkolytischen Viren und einem Checkpoint-Inhibitor für einen vielversprechenden Ansatz. Erste klinische Studien haben bereits begonnen. © rme/aerzteblatt.de

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