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Gen beeinflusst Risiko auf Morbus Crohn und Morbus Parkinson

Sonntag, 14. Januar 2018

/ktsdesign, stockadobecom

New York – Die entzündliche Darmkrankheit Morbus Crohn und die degenerative Hirnerkrankung Morbus Parkinson haben eine gemeinsame genetische Wurzel. Untersuchungen in Science Translational Medicine (2018; 10: eaai7795) zeigen, dass Varianten im Gen LRRK2 die Häufigkeit beider Erkrankungen beeinflussen.

Aschkenasim, die Nachfahren osteuropäischer Juden, haben ein erhöhtes Risiko, an Morbus Crohn zu erkranken. Um die Ursachen für diese Häufung zu ermitteln, haben Forscher der Icahn School of Medicine in New York das Erbgut von Aschkenasim analysiert. Zunächst wurde bei 50 Aschkenasim, die an Morbus Crohn litten, das Exom sequenziert. Das ist die Gesamtheit aller proteincodierenden Gene.

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Die Analyse führte zur Entdeckung zahlreicher Mutationen. Um herauszufinden, ob diese Mutationen die Pathogenese beeinflussen, wurden 4.277 Mutationen zu einem Gentest zusammen­gefasst. Dieser Test wurde dann bei 2.066 Aschkenasim mit Morbus Crohn und und bei 3.633 Aschkenasim ohne Morbus Crohn durchgeführt. Dabei stieß das Team um Inga Peter auf Varianten im Gen LRRK2.

Die Variante N551K wurde bei Patienten mit Morbus Crohn seltener gefunden als bei den Kontrollen (Odds Ratio 0,67). Sie könnte vor einer Erkrankung schützen. Die Variante N2081D war bei den Patienten mit Morbus Crohn häufiger (Odds Ratio 1,7). Sie könnte das Erkrankungsrisiko erhöhen. Ähnliche Verbindungen bestanden auch bei Nichtjuden, sie waren aber etwas schwächer ausgeprägt.

Morbus-Crohn-Patienten mit der Risikovariante N2081D erkrankten im Durchschnitt 6 Jahre früher als diejenigen, die diese Mutation nicht hatten. Bei den Patienten war häufiger der Dünndarm betroffen. Die Erkrankung ist dann schwieriger zu behandeln und es kommt häufiger zu Komplikationen und Operationen.

Das Gen LRRK2 enthält die Information für ein Enzym. Es handelt sich um eine sogenannte Proteinkinase. Sie versieht Proteine mit einer Phosphatgruppe. Welche Proteine dies sind, ist nicht bekannt. Deshalb lässt sich auch nicht sagen, welche Funkion LRRK2 im Stoffwechsel der Zellen hat. 

Bekannt ist aber, dass das Gen LRRK2 eine wichtige Rolle in der Entstehung des Morbus Parkinson spielt. Mutationen im LRRK2-Gen sind die wichtigste bekannte Ursache für die familiäre Form des Morbus Parkinson. Eine Anwendung des Gentests bei 24.570 Menschen mit Morbus Crohn, Morbus Parkinson und gesunden Kontrollen bestätigt den Verdacht. Die Varianten N551K und N2081D beeinflussten Erkrankungen an Morbus Parkinson in die gleiche Richtung wie den Morbus Crohn. Dies traf für Aschkenasim, in etwas abgeschwächter Form aber auch für Nichtjuden zu.

Hinzu kommt, dass die Risikovariante N2081D sich in der Nähe der Risikovarianten G2019S befindet, die in früheren Studien das Risiko auf einen Morbus Parkinson am stärksten erhöht hatten. Beide Varianten scheinen die Kinasefunktion zu verstärken.

Wieso ein und dasselbe Enzym so unterschiedliche Erkrankungen wie Morbus Crohn und Morbus Parkinson beeinflussen kann, konnten die Forscher nicht ermitteln. Im Darm wird das LRRK2-Protein vor allem von Abwehrzellen gebildet. Darunter sind auch die Panethzellen, die an der Abwehr von Infektionen beteiligt sind. Die Forscher vermuten, dass das LRRK2-Protein eine Rolle in den Lysosomen hat. Lysosomen verdauen verbrauchte Proteine. Dies könnte im Darm die Entzündung fördern. In den Hirnzellen könnte es den Untergang der Hirnzellen beschleunigen. Die genauen pathogenetischen Überlegungen sind allerdings noch recht vage.

Zwischen entzündlichen Darm­er­krank­ungen und Morbus Parkinson wurden in den letzten Jahren auch auf anderen Ebenen Verbindungen gefunden. So gehören gastro­intestinale Störungen zu den häufigsten Beschwerden von Parkinsonpatienten. Das Protein Alpha-Synuclein, dessen Ablagerung in den Hirnzellen für den Morbus Parkinson verantwortlich gemacht wird, kommt auch in Darm vor.

Menschen, bei denen durch eine trunkuläre Vagotomie eine wichtige Nervenver­bindung zwischen Darm und Gehirn durchtrennt wird, erkranken seltener an einem Morbus Parkinson. Und Gen-modifizierte Mäuse, die aufgrund einer Überproduktion von Alpha-Synuclein an einem Morbus Parkinson erkranken, bleiben gesund, wenn sie keimfrei aufgezogen werden und ihr Darm nicht von Bakterien besiedelt wird. © rme/aerzteblatt.de

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