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HDAC-Hemmer: Medikament gegen Muskeldystrophie könnte bei diastolischer Herzinsuffizienz wirken

Freitag, 9. Februar 2018

/adimas, stockadobecom

Aurora/Colorado – Ein HDAC-Hemmer, der derzeit zur Behandlung der Muskel­dystrophie in klinischen Studien getestet wird, könnte auch bei der diastolischen Herzinsuffizienz wirksam sein, für die es derzeit keine zugelassene medikamentöse Therapie gibt. Dies geht aus tierexperimentellen Studien hervor, die jetzt in Science Translational Medicine (2018; 10: eaao0144) vorgestellt wurden.

In den letzten Jahrzehnten ist die Zahl der Patienten, die an einer diastolischen Herzinsuffizienz oder HFpEF (für „Heart Failure with preserved Ejection Fraction“) erkranken, stetig gestiegen. Die HFpEF ist eine mögliche Folge von arterieller Hypertonie und Diabetes, sie tritt aber auch mit zunehmendem Alter immer häufiger auf. Anders als bei der systolischen Herzinsuffizienz oder HFrEF (für „Heart Failure with reduced Ejection Fraction“) ist die Auswurfleistung (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) nicht vermindert. Die Füllung der Herzkammer ist jedoch vermindert, weil die Flexi­bilität des Herzmuskels nachgelassen hat. 

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Die Ursache für die HFpEF ist nicht klar. Viele Experten vermuten, dass eine vermehrte Anlagerung von Kollagen zwischen den Muskelzellen für die Versteifung des Herz­muskels verantwortlich ist. Eine solche interstitielle Fibrose ist jedoch nicht bei allen Patienten in Muskelbiopsien erkennbar. 

Timothy McKinsey von der Universität von Colorado in Aurora vermutet dagegen, dass die Störungen innerhalb der Zellen zu suchen sind. Die Zusammenhänge sind nicht klar, Histon-Deacetylasen (HDAC) könnten jedoch eine Rolle spielen. HDAC sind im Zellkern für das Verpacken der DNA in Histonkomplexen zuständig, was das Ablesen von Genen erschwert. Konkret entfernen HDAC Acetylgruppen von den Histonen (Desacetylierung).

Medikamente, die HDAC hemmen, sind derzeit vor allem als Medikament gegen Krebserkrankungen im Gespräch. Ein HDAC-Hemmer, Givinostat, wird derzeit zur Behandlung der Muskeldystrophie Duchenne klinisch getestet. McKinsey glaubt, dass er auch zur Behandlung der HFpEF infrage kommt.

Zunächst wurden Mäuse behandelt, die unter einer salzhaltigen Diät eine Hypertonie und später eine HFpEF entwickeln. Die gleichzeitige Gabe des HDAC-Hemmers Givinostat verhinderte, dass es zur HFpEF kam, obwohl die Mäuse eine Hypertonie entwickelten und es infolge dessen zu einer Vergrößerung des Herzmuskels und zu einer Fibrose kam.

Nähere Untersuchungen an Herzzellen ergaben, dass die Relaxation, also die Entspannung der Muskelzellen zwischen den Kontraktionen, durch die Behandlung mit Givinostat gefördert wird. Die Forscher konnten dies auf die Hemmung der Desacetylierung in den Histonen zurückführen.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Givinostat eine Wirkung bei der HFpEF haben könnte. Es wäre das erste Medikament, für das eine solche Wirkung nachgewiesen werden konnte. In den letzten Jahren sind gleich mehrere andere Wirkstoffe in klinischen Tests gescheitert. Dabei werden Medikamente zur Behandlung der HFpEF dringend benötigt. Die Prognose der diastolischen Herzinsuffizienz ist ebenso so ungünstig wie bei der systolischen Herzinsuffizienz und schlechter als bei vielen Krebserkrankungen. In den ersten 5 Jahren nach der Diagnose sterben mehr als 40 % der Patienten.

Dennoch hätte Givinostat als Medikament nur eine Chance, wenn es gut verträglich ist. Derzeit sieht es danach aus. Eine Thrombozytopenie, die bei anderen HDAC-Inhibitoren eine Dosisanpassung erforderlich macht, ist in den Tierexperimenten nicht aufgetreten. Eine Garantie, dass Patienten mit Herzinsuffizienz das Mittel ebenfalls gut vertragen, gibt es jedoch nicht. © rme/aerzteblatt.de

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