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Medizin

Kinase-Inhibitor Larotrectinib erzielt Remissionen bei 17 Krebserkrankungen

Freitag, 23. Februar 2018

/bigy9950, stockadobecom

News York – Der neue Kinase-Inhibitor Larotrectinib, der die Signalweiterleitung an Tropomyosin-Rezeptoren blockiert, hat in 3 Studien bei 17 verschiedenen Krebser­krankungen langfristige Remissionen erzielt, wie die jetzt im New England Journal of Medicine (2018; 378: 731–739) veröffentlichten Ergebnisse zeigen.

Die zielgerichtete Krebsbehandlung überwindet zunehmend alte Indikationsgrenzen. Tumore werden vielleicht künftig nicht mehr nach ihrer Lokalisation und der Herkunft der Zellen eingeteilt, sondern nach den molekulargenetischen Veränderungen, die das Tumorwachstum vorantreiben. 

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Der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab ist hierfür ein erstes Beispiel. Das Medika­ment erhielt im letzten Jahr in den USA eine generelle Zulassung zur Behandlung aller Krebsarten, deren Zellen eine ausgeprägte Mikrosatelliteninstabilität oder einen Mangel an DNA-Mismatch-Reparaturproteinen aufweisen. Pembrolizumab hatte in einer „basket“-Studie bei 66 von 86 Patienten, die an 12 unterschiedlichen Krebsarten litten, eine Remission erzielt.

In ähnlicher Weise wurde jetzt der Kinase-Inhibitor Larotrectinib in 3 Studien (Phase 1, NAVIGATE und SCOUT) an 55 Patienten getestet, die an 17 unterschiedlichen Krebserkrankungen litten. Der gemeinsame Nenner aller Tumore war der Nachweis von sogenannten NTRK-Fusionen. Dabei haben sich die Gene für 3 neurotrophe Tropo­myosin-Rezeptor-Kinasen (NTRK) mit anderen Genen verbunden, die die Bildung der NTRK fördern. Dadurch werden die Signale, die am Tropomyosin-Rezeptor eintreffen, verstärkt, was eine vermehrte Proliferation der Tumorzellen zur Folge hat.

Bei allen 55 Patienten der Studie wurde ein NTRK-Fusionsgen nachgewiesen. Die Patienten waren zwischen 4 Monate und 76 Jahre alt und sie litten an Blinddarmkrebs, Brustkrebs, Gallengangskarzinom, Dickdarmkrebs, gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), Fibrosarkomen bei Kindern, Lungenkrebs, sogenannten MASC-Tumoren („mammary analogue secretory carcinoma“) der Speicheldrüse, Melanomen, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Schilddrüsenkrebs oder verschiedenen Sarkomen. 

Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate. Sie betrug nach zentraler Auswertung 75 % (davon 13 % komplett, die übrigen 62 % partiell) und 80 % nach Beurteilung durch die Prüfärzte (davon 16 % komplett und 64 % partiell). Bis zum Ansprechen der Behandlung vergingen im Mittel 1,8 Monate (Bereich 0,9 bis 6,4). Die mediane Dauer des Ansprechens und das progressionsfreie Überleben waren zum Publika­tions­zeit­punkt noch nicht erreicht, aber nach einem Jahr waren 71 % der Patienten weiter in Remission und 55 % aller Patienten blieben bisher progressionsfrei. 

Die Behandlung wurde von den Patienten gut vertragen. Klinisch relevante Neben­wirkungen waren selten. Am häufigsten war ein Anstieg der Leberenzyme, Müdigkeit, Erbrechen oder Schwindel.

Von den 6 Patienten, bei denen die Therapie nicht anschlug, war ein Patient mit einem NTRK-Inhibitor vorbehandelt worden. Die Sequenzierung der Tumorgene deckte bei ihm einen bekannten Resistenzmechanimus auf. Bei 3 der 5 weiteren Patienten konnte bei einer Untersuchung keine vermehrte TRK-Expression nachgewiesen werden, weshalb Hyman eine Fehldiagnose aufgrund eines falsch-positiven initialen NTRK-Fusionsgentests vermutet. 

Bei 9 von 10 Patienten, bei denen es nach anfänglicher Remission zum erneuten Tumorwachstum kam, wurden weitere Mutationen in den NTRK-Kinasen nachgewiesen. Der Hersteller hat mit LOXO-195 bereits einen TRK-Inhibitor der 2. Generation entwickelt, der derzeit an diesen Patienten getestet wird.

Der Hersteller hat in den USA und in Europa die Zulassung des Wirkstoffs bei allen Krebserkrankungen beantragt, die TRK-Fusionen aufweisen. Der Einsatz dürfte zunächst auf Patienten beschränkt bleiben, die auf andere Therapien nicht (mehr) ansprechen.

Die Studien zu Pembrolizumab und Larotrectinib könnten der Beginn einer neuen Ära der Krebstherapie sein. Die Behandlung könnte künftig mit einer kompletten Genom­analyse des Tumors beginnen, um nach einem gezielten Angriffspunkt für eine Therapie mit Kinase-Inhibitoren oder Antikörpern zu suchen. Der Ansatz ist derzeit noch recht aufwendig und die bekannten Mutationen sind selten. NTRK-Fusionsgene wurden bisher bei mehr als 20 Krebserkrankungen gefunden, allerdings bei weniger als 1 % der Patienten. © rme/aerzteblatt.de

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