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Glioblastom: L-Methadon konnte Chemotherapie in Zellkultur kaum verstärken

Dienstag, 6. März 2018

DNA Methadon /Jürgen Fälchle, stock.adobe.com
/Jürgen Fälchle, stock.adobe.com

Berlin – Die Debatte um Methadon in der Krebstherapie geht weiter. Auf dem Deutschen Krebskongress in Berlin stellten Forscher des Deutschen Krebsforschungs­zentrums (DKFZ) Zellkulturexperimente vor, die die Theorie von Methadon als Wirkverstärker einer Chemotherapie nicht bestätigen konnten. Dennoch wollen die Forscher in einer klinischen Studie D,L-Methadon in Kombination mit einer Chemo­therapie (Temozolomid) bei Hirntumorpatienten testen. Der Antrag liegt der Deutschen Krebshilfe seit einigen Monaten vor. Die Heidelberger Forscher zeigen sich zuver­sichtlich, dass dieser noch bewilligt werden wird.

Seitdem die Medien im Sommer 2017 über einzelne Patientenschicksale und erste In-vitro- und In-vivo-Studien zum Wirkverstärker D,L-Methadon bei Hirntumorzelllinien berichtet haben (u.a. Cell Cycle 2014), werden immer mehr Glioblastom-Patienten mit dem Schmerzmittel in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt. Bereits 2015 legten die Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft in der Deutschen Krebsgesellschaft sowie die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) Stellungnahmen vor, die auf­grund fehlender klinischer Studien davon abrieten. Damit konnten sie die meisten Betroffenen jedoch nicht davon überzeugen, den neuen Hoffnungsträger D,L-Methadon bei ihrem Arzt einzufordern. Denn Glioblastome zählen zu den Krebserkrankungen mit besonders schlechter Prognose.

In der neuen Studie untersuchten die Forscher den Effekt von L-Methadon in Kom­bination mit dem Chemotherapie-Medikament Temozolomid (TMZ) auf verschiedene Glioblastomzelllinien (LN-229, A 172, S24 und T325). In früheren Zellkulturstudien, die die Wirkverstärkung durch das Opioid zeigen konnten, kam hingegen D,L-Methadon in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Doxorubicin in A-172-Zellen zum Einsatz. Eine Studie der Ludwig-Maximilians-Universität München hatte L-Methadon bei Prostatakarzinomzelllinien untersucht.

Wir mussten feststellen, dass L-Methadon die Wirksamkeit der Chemotherapie nur in einer der vier Zelllinien, A 172, mit einem schwachen Effekt verstärkte. Wolfgang Wick, Universitätsklinikum Heidelberg

Das Forscherteam vom DKFZ behandelte die bösartigen Hirntumorzellen entweder mit TMZ allein, mit Methadon allein oder mit einer Kombination aus TMZ und Methadon. Unbehandelte Zellkulturen dienten als Kontrolle. „Wir mussten feststellen, dass L-Methadon die Wirksamkeit der Chemotherapie nur in einer der vier Zelllinien, A 172, mit einem schwachen Effekt verstärkte. In den anderen drei Zelllinien hatte das Opioid teilweise sogar eine leicht gegenteilige Wirkung für die bei Glioblastomen eingesetzte Standardtherapie mit TMZ. Methadon allein hat keinen nachweisbaren Effekt auf das Überleben oder Sterben der Krebszellen“, erklärt der Leiter der Arbeitsgruppe, Wolfgang Wick, Direktor der Neurologischen Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg.

„Außerhalb von klinischen Studien ist von einer ‚supportiven’ Methadon­therapie des Glioblastoms dringend abzuraten“, betont Uwe Schlegel, einer der federführenden Autoren für die Leitlinie „Hirntumoren“ der DGN. Ob Methadon auf andere Tumor­entitäten oder andere Chemotherapien wirkt, lässt sich aus den Ergebnissen nicht schließen.

Außerhalb von klinischen Studien ist von einer ‚supportiven’ Methadon­therapie des Glioblastoms dringend abzuraten. Uwe Schlegel, Universitätsklinik Bochum

Unterschiede im Studiendesign könnten abweichendes Ergebnis erklären

Neben A 172 wurden Zelllinien verwendet, die noch näher an der Patientensituation seien, sagt der Onkologe aus Heidelberg. Ein Hauptunterschied zu früheren Studien sei außerdem die verwendete Chemotherapie. „Wir nutzen Temozolomid, das unsere Patienten bekommen. Zuvor wurde Doxorubicin verwendet, das in der Hirntumor­situation nicht eingesetzt wird, aber vielleicht für andere Tumore interessant ist", ergänzt Wick. Dass TMZ nicht nur in vivo, sondern auch in Zellkutur chemothera­peutisch wirkt, wurde bereits in diversen Studien nachgewiesen (Nature 2017, Clinical Cancer Research 2018).

Ein weiterer Unterschied war die Nutzung von L-Methadon – das Enantiomer, das mit etwa 50-facher Potenz am µ-Rezeptor andockt. Für diesen Ansatz hatten sich die Heidelberger Forscher entschieden, nachdem Versuche mit dem Razemat D,L-Methadon in Zellkultur keine Wirkung gezeigt hatten (Ergebnisse wurden bisher nicht vorgestellt). Diesen Rezeptor hatten die Forscher zu Beginn der Studie auf allen vier Zelllinien nachgewiesen. Ob diese Expression hoch oder niedrig ist, hänge von der Referenz ab, sagt Wick. Wir sehen jedenfalls keine stärkere Expression in den etwas empfindlichen A172." Im Gegensatz dazu konnte bei anderen Studien mit A172 ein Expressionsanstieg des Opiodrezeptors um das 6-fache beobachtet werden, nachdem diese mit Doxorubicin behandelt wurden.

In früheren Studien war die erhöhte Expression dieser Opioidrezeptoren ein entscheidender Erfolgsfaktor.Heinrich Elsner, Krisenhilfe Bochum

Ob Methadon die Wirkung des Chemotherapeutikums verstärken kann, hängt entscheidend von der Anzahl der µ-Rezeptoren ab. „In früheren Studien war die erhöhte Expression dieser Opioidrezeptoren ein entscheidender Erfolgsfaktor“, erklärt Heinrich Elsner, Facharzt für Allgemeinmedizin, Facharzt für Psychiatrie und Psycho­therapie, suchtmedizinische Grundversorgung in der Methadonambulanz der Krisenhilfe e. V. Bochum.

Eine weitere Ursache, warum die Heidelberger Forscher die Wirkverstärkung in ihrer Studie nicht reproduzieren konnten, sei die Verwendung von L-Methadon anstelle von D,L-Methadon – zumindest, wenn man die Theorie verfolge, dass das D-Enantiomer die Downregulation des Rezeptors verhindere (Science 1991). „Nach dieser Arbeitshypo­these scheint das D-Methadon den Lerneffekt der Zelle zu unterdrücken, toxische Substanzen über die Effluxpumpe aus der Zelle zu befördern. Entsprechend verbleibt das Chemotherapeutikum in der Krebszelle und kann seine toxische Wirkung entfalten“, sagt der Experte für die Pharmakolgie des Methadons.

Opioid-Rezeptoren nicht in allen Hirntumorgeweben nachweisbar

Die Forscher um Wick haben zusätzlich zu den Versuchen in Zellkultur auch Gewebeproben von Glioblastompatienten untersucht, die zuvor weder Methadon noch Opiate erhalten hatten. „Wir konnten die RNA und auch das Protein der relevanten µ-Opioidrezeptoren in Nervenzellen nachweisen, aber nur in ganz vereinzelten Hirntumorgeweben; in der öffentlich zugänglichen TCGA-Gewebebank sind die RNA-Signale für den Rezeptor in fast allen Patientenproben negativ“, erklärt Wick ganz aktuelle Ergebnisse, die noch nicht auf dem Poster erfasst wurden. Ohne diese Andockstelle kann Methadon keine Anti-Tumor-Wirkung entfalten. „Opioid­rezeptoren sind offenbar recht exklusiv auf spezialisierten Nervenzellen exprimiert“, erläutert Schlegel, Direktor der Neurologischen Universitätsklinik Bochum. Dem gegenüber stehen frühere Studien, die zeigen konnten, dass Gliomzelllinien Opioidrezeptoren besitzen (Peptides 2010, Journal of Neurochemistry 1998).

In welchem Maß Methadon eine Chemotherapie besser als andere Medikamente verstärken kann, muss jetzt in klinischen Studien geprüft werden. Dafür sollten Hirntumorpatienten ausgewählt werden, die zuvor keine anderen Opioide erhalten haben, rät Elsner. „Bei Patienten, die zuvor schon andere Opioide erhalten haben, könne man nicht ganz sicher ausschließen, dass bei diesen der entscheidende µ-Rezeptor bereits runterreguliert wurde.“

Ein Patent auf die Anwendung von Opioid-Rezeptor-Agonisten inklusive D,L-Methadon in Kombination mit einem Krebsmedikament wurde von der Universität Ulm bereits 2008 angemeldet. Es wird voraussichtlich 2028 auslaufen. © gie/aerzteblatt.de

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usdd59
am Mittwoch, 4. April 2018, 12:30

WHO-Liste so auch nicht ganz richtig

@Keto-Doc
Leider sind Ihre Äusserungen typisch für die Methadon-Enthusiasten. Halbverstandenes wird als letzte Wahrheit verkündet.
Beispiel WHO: Essential Medicines gibt es als "Core-List" und "complementary list". Wenn man wirklich liest, was man zitiert, merkt man schnell: Methadon gehört nur zur "Complementary list". Welche Einschränkungen betreffen nun diese Liste: "... medicines for priority diseases, for which specialized diagnostic or monitoring facilities, and/or specialist medical care, and/or specialist training are needed”. D.h. es handelt sich um ein Medikament (für die Schmerztehrapie), das in die Hände von Experten gehört. Leider fühlt sich derzeit mancher zum Experten berufen, der mit Mühe das Hilscher-Rezept abschreiben kann. Als Beispiel die Antwort eines Verschreibers, als Angehörige ihn wegen der neu aufgetretenen Müdigkeit eines Methadon-Patienten befragten: Das hätte er ja noch nie gehört, dass Methadon müde macht……
Zu Temozolomid: Man braucht kein Pharmazeut zu sein um das herauszukriegen. Es steht sogar in der Fachinformation „ TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert.“ D.h. man kann das selbstverständlich in Zellkulturen testen (und macht es auch, wie man in 2 Min in Pubmed rausfinden kann). Es wäre schon hilfreich, wenn Sie Ihre eigenen Positionen etwas abzuchecken, bevor Sie andere in die Irre leiten.
Juliaa-med
am Sonntag, 11. März 2018, 17:00

@Keto-Doc

Schade, dass Sie ihre Kritik zu Temozolomid nicht mit Quellen belegen können - stattdessen schicken Sie einen Link (Cell Cycle), der schon im Beitrag als Quelle genannt wird - siehe Absatz 2. Bevor man eine Studie als "Schrott" bezeichnet, sollte man etwas handfestere Argumente haben. Dass D,L-Methadon (als Rezeptur) in der Schmerzmedizin angewendet wird, ist auch nichts Neues - darüber wurde u.a. im DÄ ausführlich berichtet: https://www.aerzteblatt.de/archiv/193607/Methadon-bei-Schmerzen-Wirksame-Rezeptur-ohne-Zulassung
Keto-Doc
am Samstag, 10. März 2018, 22:13

D,L-Methadon - von WHO als essentielles Medikament bei Krebspatienten mit Schmerzen bestätigt

Methadon wurde im Jahr 2017 von WHO in die Liste der essentielen Medikamente (EML) zur Schmerzbehandlung bei Krebspatienten aufgenommen und darf somit den Krebspatienten mit Schmerzen nicht enthalten bleiben. Also liebe Krebspatienten, sagen Sie dass Sie wegen Schmerzen D,L-Methadon bekommen möchten und nichts anderes vertragen und berufen Sie sich auf die WHO-EML-Liste.
http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/20th_EML2017_FINAL_amendedAug2017.pdf?ua=1
Keto-Doc
am Samstag, 10. März 2018, 22:04

Quelle für Wirkmechanismus des D,L-Methadons

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24626197
Allgäu Wanderer
am Donnerstag, 8. März 2018, 15:44

Zu empfehlen: eine neutrale und kritische auseinandersetzung der beiden Lager

Wirklich, gibt es denn nur PRO und CONTA Lager zu dieser Debatte? Gerade die Öffentlichkeit hat m.E. viel zu einem "Hype" beigetragen...und zumeist laien äußern sich dann.
Ein sehr gutes und differenziertes Video dazu ist dieses: https://www.youtube.com/watch?v=rO7WhJ_GRFI&t=13s
Sollte sich Jeder unbedingt einmal anschauen.
Viele Grüße
Juliaa-med
am Donnerstag, 8. März 2018, 09:17

Evidenz statt Hypothesen

Ein bißchen mehr Sachlichkeit statt emotionsgeladene Beschimpfungen werden angesichts der ernsten Lage der Hirntumorpatienten sehr wünschenswert. Weitere Studien zu der Thematik werden unbedingt benötigt. @Keto-Doc: Können Sie denn Quellen nennen, die belegen, dass Temozolomid in Zellkultur per se nicht funktioniert? Im Beitrag sind ja immerhin zwei Quellen genannt, die zeigen, dass es funktioniert und der User pharmdoc hat eine weitere genannt. Die Theorie, dass D,L-Methadon besser als L- funktioniert, scheint mir auch eher eine Theorie, als das es belegt wäre. Zumindest hatten Münchner Forscher Erfolg mit L-Methadon: https://www.egms.de/static/de/meetings/oegu2017/17oegu006.shtml
pharmdoc
am Mittwoch, 7. März 2018, 14:04

Erst informieren, dann lospoltern...

Temozolomid wird sehr wohl auch in der Zellkultur zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen- 1-yl)imidazol-4-carboxamid(MTIC)aktiviert. Temozolomid unterliegt bei physiologischem pH einer Hydrolyse, zur Aktivierung werden keinerlei metabolisierende Enzyme benötigt. Nachzulesen z.B. hier: Temozolomide and Treatment of Malignant Glioma; Henry S. Friedman, Tracy Kerby and Hilary Calvert; Clinial Cancer Research; Volume 6, Issue 7, pp. 2585-2597.
Des Weiteren gibt es unzählige Studien, die eine in vitro zytotoxische und DNA alkylierende Aktivität von TMZ in diversen Glioblastomzelllinien zeigen.
Also bevor man hier gefährliches Halbwissen verbreitet und Leute diskredidiert, sollte man sich erst einmal gründlich informieren.
Keto-Doc
am Dienstag, 6. März 2018, 23:12

Gehirnwäsche für ahnungslose Ärzte

Neue Schrott-Studie von Prof. Wick - Täuschung bzw. Gehirnwäsche der Ärzteschaft!
In der Studie an Zellkulturen wird L-Methadon verwendet nicht D,L-Methadon. Man benötigt aber das D-Methadon damit L-Methadon besser wirkt. Verhindert nämlich die Downregulation der Opioidrezeptoren der Krebszellen.
Weiterhin wird in der Studie Temozolomid (Temodal) an den Zellkulturen verwendet.
Temozolomid ist eine Prodrug und wird erst im Körper zur aktiven Substanz umgewandelt. Wenn man mit Zellkulturen arbeitet, dann muss man, um die Wirkung von Temozolomid zu untersuchen, den aktiven Metaboliten verwenden. Der aktive Metabolit wäre Methylhydrazin, das die DNA methyliert. Temozolomid selbst ist die falsche Substanz, die hier in der Zellkultur untersucht wurde, da es die inaktive Substanz ist. Deshalb ist Temozolomid irrelevant in der Zellkultur zu untersuchen, dass musste man wissen Herr Profesor Wick!
Mit der Studie versucht man absichtlich die Wirkung von D,L-Methadon alleine und in der Kombination mit Temodal zu diskreditieren.
Wer hat diese Schrott-Studie veranlaßt und finanziert?
So versucht man die Anwendung von Methadon bei Krebspatienten unter ahnungsloser Ärzteschaft zu beeinflussen.
Ein Skandal!

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