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Medizin

Gicht: Febuxostat erhöht kardiovaskuläres Sterberisiko in Endpunktstudie

Mittwoch, 14. März 2018

/alexaphotoua, stockadobecom

Farmington/Connecticut – In einer von der US-Arzneibehörde FDA veranlassten Endpunktstudie ist es bei Gichtpatienten unter der Behandlung mit dem Xanthi­noxidase-Hemmer Febuxostat zu mehr kardiovaskulären Todesfällen und Gesamt­todesfällen gekommen als unter der Behandlung mit dem älteren Urikostatikum Allopurinol. Die Gründe werden aus den jetzt auf der Jahrestagung des American College of Cardiology in Orlando vorgestellten und im New England Journal of Medicine (2018; doi: 10.1056/NEJMoa1710895) publizierten Ergebnissen nicht erkennbar. 

Patienten mit Gicht haben ein leicht erhöhtes Risiko auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Eine Analyse des Multiple Risk Factor Intervention Trial ermittelte vor Jahren ein um 35 % erhöhtes Herzinfarktsterberisiko, das ein um 9 % erhöhtes Gesamtsterberisiko erklärte (Archives of Internal Medicine 2008; 168: 1104–1110). In der Health Professi­onals Follow-Up Study war das Risiko auf eine tödliche koronare Herzkrankheit sogar um 55 % und das Gesamtsterberisiko um 28 % erhöht (Circulation 2007; 116: 894–900). 

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Die Ursachen sind nicht geklärt. Es bestand aber die Hoffnung, dass die Behandlung der Hyperurikämie die kardiovaskulären Risiken günstig beeinflussen würde. Für Allopurinol, das in den 1960er-Jahren eingeführt wurde, lange bevor die Sicherheit von Arzneimitteln in randomisierten kontrollierten Studien belegt werden musste, gibt es hierzu bis heute keine belastbaren Daten. 

Für den selektiven Xanthinoxidase-Hemmer Febuxostat, der den Harnsäurewert deutlich stärker senkt als Allopurinol, wurde ebenfalls eine günstige Wirkung auf das kardiovaskuläre Sterberisiko erwartet. Doch in den Zulassungsstudien an mehr als 5.000 Patienten kam es dann überraschenderweise zu einem Anstieg der kardiovas­kulären Ereignisse. Dies veranlasste sowohl die FDA als auch die europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), dem Hersteller die Durchführung von Endpunktstudien aufzuerlegen. Dies waren die CARES-Studie für die USA und die FAST-Studie für Europa.

Die Ergebnisse der CARES-Studie wurden jetzt in Orlando vorgestellt. Der primäre Endpunkt der Studie, an der 6.190 Patienten (davon 84 % Männer) teilnahmen, war ein Composite bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall sowie einer instabilen Angina mit dringender Notwendigkeit einer Revaskularisierung.

Wie William White vom University of Connecticut Health Center in Farming­ton/Connecticut und Mitarbeiter jetzt mitteilen, trat der primäre Endpunkt nach einem medianen Follow-up von 32 Monaten (maximal 6,5 Jahre) in der Febuxostat-Gruppe bei 335 Patienten (10,8 %) und in der Allopurinol-Gruppe bei 321 Patienten (10,4 %) auf. Dies ergibt eine Hazard-Ratio von 1,03 mit einem 98,5-%-Konfidenzintervall von 0,87 bis 1,23, aus dem sich kein erhöhtes Risiko von Febuxostat gegenüber Allopurinol ablesen lässt. Der obere Grenzwert von 1,23 lag oberhalb der Grenze der Non-Inferiorität, die vor Studienbeginn bei 1,30 festgelegt worden war.

Damit wären die Bedenken zu den kardiovaskulären Risiken von Febuxostat (jedenfalls im Vergleich zu Allopurinol) eigentlich zerstreut worden. Doch eine genaue Aufschlüsselung des Endpunktes ergab, dass in Febuxostat-Gruppe sowohl die Gesamtmortalität (Hazard Ratio 1,22; 1,01 bis 1,47) als auch die kardiovaskuläre Mortalität (Hazard Ratio 1,34; 1,03–1,73) erhöht waren.

Diese Ergebnisse haben die US-Arzneibehörden FDA bereits im November zu einer Drug Safety Communication veranlasst. Sie bekräftigen einen Warnhinweis, der bereits aufgrund der Ergebnisse der Zulassungsstudien in die Fachinformation aufgenommen worden war. Ob die jetzigen Ergebnisse zu einer Verschärfung der Warnhinweise und zu Kontraindikationen führen werden, bleibt abzuwarten.

Die Analyse der Untergruppen gab keinen Hinweis darauf, welche Personen besonders gefährdet sein könnten. Für Patienten, die nichtsteroidale Antiphlogistika einnehmen, wurde ein leicht erhöhtes Risiko für den primären Endpunkt gefunden, das aber statistisch nicht signifikant war (Hazard Ratio 1,25; 0,97–1,62). Das gleiche gilt für Patienten, die kein Low-dose-ASS einnahmen (Hazard Ratio 1,18; 0.96-1.46).

Die absolute Gefahr für die Patienten ist gering: In der Febuxistat-Gruppe starben 7,8 % der Patienten gegenüber 6,4 % in der Allopurinol-Gruppe. Der Unterschied von 1,4 Prozentpunkten ergibt eine Number Needed to Harm von 96 über einen Zeitraum von 32 Monaten.

Für die Patienten scheinen andere Probleme im Vordergrund zu stehen. 56,6 % der Patienten brachen die Therapie ab, viele vermutlich aufgrund der Nebenwirkungen der beiden Xanthinoxidase-Inhibitoren. Die meisten Patienten verloren dabei auch das Interesse an einer weiteren Teilnahme an der Studie, sodass bei 45,0 % der Patienten keine vollständigen Daten zum Follow-up vorliegen, was durchaus zu einer Verfälschung der Ergebnisse geführt haben könnte. Die Experten dürften jetzt mit Spannung auf die Ergebnisse der europäischen FAST-Studie warten. © rme/aerzteblatt.de

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