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Medizin

Siponimod verlangsamt Progression bei sekundär progredienter Multipler Sklerose

Montag, 26. März 2018

/ag visuell, stockadobecom

Basel – Die Behandlung mit Siponimod, einem noch nicht zugelassenen selektiven S1P-Modulator, hat in einer Phase-3-Studie als erster Wirkstoff überhaupt das Fortschreiten einer sekundär progredienten Multiplen Sklerose (MS) verlangsamt. Die im Lancet (2018; doi: 10.1016/S0140-6736(18)30475-6) vorgestellten Ergebnisse überzeugen jedoch nicht alle Experten.

Bei der Mehrheit der MS-Patienten kommt es nach etwa 15 bis 20 Jahren der Krankheit, die zunächst durch die Abfolge von Schüben und Erholungsphasen gekennzeichnet ist, zu einer stetigen Zunahme der Behinderungen, bis die Patienten auf einen Rollstuhl angewiesen und am Ende bettlägerig sind. Für diese sekundär progrediente Multiple Sklerose (SPMS) gibt es derzeit keine effektiven Medikamente (während sich die frühe schubförmige Krankheitsphase mittlerweile gut behandeln lässt).

Die Hoffnungen ruhen derzeit auf Siponimod. Das Mittel bindet am Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptor von Lymphozyten, die dadurch am Eintritt in das Zentral­nervensystem gehindert werden. Siponimod hat damit einen ähnlichen Wirkungs­mechanismus wie Fingolimod, das seit 2011 zur Behandlung der hoch aktiven schubförmig-remittierend verlaufenden MS zugelassen ist. Siponimod soll auch im Hirngewebe selber an S1P binden und dadurch die Aktivität der im Gehirn behei­mateten Abwehrzellen (Oligodendrocyten und Astrocyten) bremsen. 

Nach günstigen Ergebnissen einer Phase-2-Studie hat der Hersteller im Februar 2013 mit der placebokontrollierten EXPAND Studie begonnen, an der an 292 Kliniken in 31 Ländern (mit zahlreicher deutscher Beteiligung) 1.645 Patienten mit SPMS teilnahmen. Zu den Einschlusskriterien gehört ein stetiges Fortschreiten der Symptome seit mindestens 6 Monaten und ein EDSS-Score von 3,0 bis 6,5. Ein EDSS-Score von 3,0 bedeutet eine mittelgradige Behinderung, bei der die Patienten jedoch noch voll gehfähig sind. Bei einem EDSS-Score von 6,5 benötigen sie konstant beidseits Hilfsmittel (Krücke, Stock, Schiene), sind jedoch nicht an den Rollstuhl gebunden. 

Die Patienten waren zu Beginn der Studie im Durchschnitt 48 Jahre alt und litten seit im Mittel 16,8 Jahren an einer Multiplen Sklerose. Sie befanden sich seit 3,8 Jahren im Stadium der SPMS und 918 Patienten (56 %) benötigten bereits Gehhilfen.

Für die Studie wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit Siponimod (1-mal täglich 2 mg oral) oder Placebo randomisiert. Die Behandlung sollte bis zu 3 Jahre oder bis zur Progredienz der Behinderungen durchgeführt werden. Der primäre Endpunkt CDP (confirmed disability progression) war definiert als ein Anstieg des EDSS um 1 Punkt (bei einem Ausgangswert von 3,0–5,0 Punkte) oder um 0,5 Punkte (bei einem Ausgangswert von 5,0–6,5 Punkten). Bei einem Fortschreiten der Erkrankung wurde auch den Patienten im Placeboarm eine Open-Label-Behandlung mit Siponimod angeboten.

Wie Ludwig Kappos von der Universität Basel und Mitarbeiter jetzt berichten, kam es bei 288 von 1.096 Patienten (26 %), die Siponimod erhielten, und bei 173 von 545 Patienten (32 %), die Placebo erhielten zum primären Endpunkt. Die Autoren errechnen eine Hazard Ratio 0,79, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,65 bis 0,95 signifikant war. 

Die Behandlung mit Siponimod verlangsamte darüber hinaus den Rückgang des Hirnvolumens um 0,18 Prozentpunkte nach 12 Monaten und um 0,13 Prozentpunkte nach 24 Monaten. Darüber hinaus blieben mehr Patienten, die Siponimod erhielten, frei von Gadolinium-verstärkenden Läsionen (89 gegenüber 67 % in der Placebo-Gruppe) und es kam bei weniger Patienten zu neuen oder sich vergrößernden T2-Läsionen (57 gegenüber 37 %).

In einem wichtigen sekundären Endpunkt war jedoch keine Wirkung von Siponimod erkennbar. In beiden Gruppen kam es bei etwa 40 % der Patienten in einem Gehtest, bei dem die Patienten eine Strecke von 25 Fuß zurücklegen müssen, zu einer Verschlechterung um 20 %. Allerdings waren die meisten Patienten bereits auf Gehhilfen angewiesen, was die Aussagekraft des Tests laut Kappos einschränkt.

Die Verträglichkeit war nach Einschätzung von Kappos bei den meisten Patienten gut. Die wichtigsten Nebenwirkungen waren Bradykardie (4 % gegenüber 3 % in der Placebo-Gruppe), arterielle Hypertonie (12 versus 9 %), Lymphopenie (1 % versus 0 %), ein Makulaödem (2 % versus weniger als 1 %), erhöhte Leberenzyme (6 % versus 4 %) und eine erhöhte Anzahl von Krampfanfällen (2 % versus < 1 %).

Für Kappos belegen die Ergebnisse, dass Siponimod in der Lage ist, das Fortschreiten der SPMS aufzuhalten. Luanne Metz von der Universität von Calgary äußert sich für die International Progressive MS Alliance wesentlich skeptischer. Die Unterschiede im primären Endpunkt um nur 6 Prozentpunkte und vor allem die fehlende Verbesserung in der 25-Fuß-Gehstrecke lässt Metz im Editorial insgesamt daran zweifeln, dass Siponimod „eine wirksame Behandlung für die sekundär progrediente MS ist“.

Metz vermutet, dass die Wirkung vor allem durch eine Hemmung der Entzündung erzielt wird (was kein prinzipieller Vorteil gegenüber den anderen Mitteln ist, die allerdings alle bei der sekundär progredienten MS unwirksam sind). Es bestehe deshalb weiter dringender Bedarf an „anderen neuartigen Behandlungen, die auf nichtent­zündliche Mechanismen abzielen“.

Der Hersteller Novartis kündigte aufgrund der Ergebnisse an, noch Anfang diesen Jahres in den USA die Zulassung zur Behandlung der sekundär progredienten MS zu beantragen. In Europa soll der Antrag nach Abschluss von laufenden Beratungen mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) in dritten Quartal 2018 erfolgen. © rme/aerzteblatt.de

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