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Medizin

Leber: Genmutation, die vor NASH schützt, bietet Ansatz für neue Therapie

Mittwoch, 28. März 2018

/madgooch, stockadobecom

Tarrytown/New Jersey – Menschen mit einer Mutation im Gen HSD17B1, die zum Ausfall eines Enzyms im Fettstoffwechsel der Leber führt, sind weitgehend vor einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) geschützt. Die im New England Journal of Medicine (2018; 378: 1096–1106) vorgestellte Entdeckung könnte zur Entwicklung einer Therapie der häufigen Störung führen.

Infolge der Adipositasepidemie erkranken immer mehr Erwachsene an einer nichtalkoholischen Fettleber (NAFL), die bei einigen zu einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) fortschreitet. NASH führt allmählich zur Leberzirrhose, die in den USA bereits häufiger auf eine Adipositas als auf einen Alkoholmissbrauch zurückzuführen ist.

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Die Zunahme von NASH und die Tatsache, dass es bisher keine effektive medika­mentöse Therapie gibt, macht die Erkrankung zu einem interessanten Ziel für die Arzneimittelforschung. Diese testet heute nicht mehr ziellos Substanzen in Zellkulturen und an Tiermodellen. Lohnender erscheint den Arzneimittelforschern, die zunehmende Fülle von genetischen Datenbanken zu durchforsten. Die Forscher suchen dabei nach Gendefekten, die Menschen vor einer Erkrankung schützen. Die Auswirkungen eines Gendefekts lassen sich therapeutisch durch Antikörper oder noch moderner durch eine RNA-Interferenz (RNAi) blockieren.

RNAi sind kurze RNA-Abschnitte, die im Zellkern an der Messenger-RNA binden und deren Umsetzung in ein Protein verhindern. Der Fachbegriff ist Gen-Silencing und seine Entdeckung wurde 2006 mit dem Medizinnobelpreis honoriert. Die US-Firma Alnylam aus Cambridge/Massachusetts wurde gegründet, um das Gen-Silencing für die Entwicklung von Medikamenten zu nutzen. Für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von NASH ist Alnylam eine Allianz mit der Firma Regeneron eingegangen, die mit dem Lipidsenker Alirocumab bereits ein Medikament vermarktet, das einen Gendefekt nachahmt (Hemmung des Enzyms PCSK9 durch einen Antikörper).

Die Firma Regeneron hat zusammen mit dem Krankenversicherer Geisinger Health System die Datenbank DiscovEHR eingerichtet, die die genetischen Daten der Versicherten mit den Krankenakten verbindet.

Mirshahi Gromada und Frederick Dewey von Regeneron haben gezielt nach Gen­varianten gesucht, die mit niedrigen Werten der Leberenzyme Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) assoziiert sind. Sie stießen dabei auf die Variante rs72613567:TA im Gen HSD17B13. Das Gen enthält die Information für das Enzym 17beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, das in der Leber am Lipidstoffwechsel beteiligt ist.  

Die Träger der Variante rs72613567:TA haben ein deutlich niedriges Risiko auf eine alkoholbedingte Lebererkrankung (um 42 % bei Heterozygoten und um 53 % bei Homozygoten). Sie erkranken auch seltener an einer nichtalkoholischen Lebererkrankung (um 17 % bei Heterozygoten und um 30 % bei Homozygoten).

Noch deutlicher war das Risiko auf eine alkoholische Zirrhose (um 42 % bei Heterozygoten und um 73 % bei Homozygoten) und auf eine nichtalkoholische Zirrhose (um 26 % bei  Heterozygoten und um 49 % bei Homozygoten) vermindert.

Die Forscher konnten die Ergebnisse in 3 weiteren Kohorten bestätigen, sodass es sich vermutlich nicht um einen Zufallsbefund handelt. Für die Techniker bei Alnylam dürfte es jetzt ein Leichtes sein, ein RNA-Molekül zu synthetisieren, das als SiRNA in den Zellen auch die funktionierende Variante des Gens zum Schweigen bringt. Wenn sich dieses SiRNA dann in vorklinischen Tests und in klinischen Studien als sicher erweist, könnte in einigen Jahren erstmals ein Medikament zur Behandlung des NASH zur Verfügung stehen. © rme/aerzteblatt.de

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