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Medizin

Beta-Thalassämie: Die meisten Patienten benötigen nach Gentherapie keine Transfusionen mehr

Freitag, 20. April 2018

/@nt, stock.adobe.com

Boston – Die Gentherapie der Beta-Thalassämie hat die klinische Reifeprüfung bestanden. In zwei internationalen Studien ist es gelungen, 15 von 22 Patienten von der Notwendigkeit regelmäßiger Bluttransfusionen zu befreien. Die Ergebnisse wurden im New England Journal of Medicine (2018; 378: 1479–93) vorgestellt. Die Behandlung könnte noch in diesem Jahr zugelassen werden.

Autosomal-rezessiv vererbare Beta-Thalassämien sind die weltweit häufigste monogenetische Erkrankung – vermutlich weil sie die asymptomatischen Genträger vor einer Malaria schützen. Die mehr als 200 bekannten Mutationen im Gen für das Beta-Globin – eines der beiden Proteine, die jeweils paarweise die Untereinheiten des Hämoglobins bilden – haben unterschiedliche Auswirkungen. Bei einigen Mutationen kommt es nur zu einer leichten Anämie, die von den Betroffenen oft nicht bemerkt wird. Bei anderen Patienten ist die Bildung der Erythrozyten so stark gestört oder ihre Funktion so weit herabgesetzt, dass die Patienten regelmäßige Bluttransfusionen benötigen.

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Eine Beta-Thalassämie kann bisher nur durch eine allogene Stammzelltherapie geheilt werden. Diese Behandlung wird wegen der damit verbundenen Risiken – Abstoßung der Stammzellen, Graft-versus-Host-Reaktionen, Toxizität der myeloablativen Konditionierung – nur durchgeführt, wenn ein HLA-identisches Geschwister vorhanden ist.

Lentiviren korrigieren Stammzellen des Patienten

Eine Alternative zur allogenen Stammzelltherapie könnte eine Gentherapie sein. Es handelt sich im Prinzip ebenfalls um eine Stammzelltherapie, bei der die Stammzellen allerdings vom Patienten selbst kommen. Die Stammzellen werden vor der Infusion im Labor mithilfe von Lentiviren mit einer korrekten Version des Gens versehen. Die Therapie ist in den letzten Jahren in Einzelfällen geglückt. Daraufhin wurden 2 internationale Phase-2-Studien begonnen: An der Studie HGB-204 beteiligten sich Zentren in den USA, Australien und Thailand. Die Studie HGB-205 wurde am Hôpital Necker in Paris durchgeführt.

Bei allen Patienten wurden hämatopoetische Stammzellen im Labor mit Lentiviren infiziert, die korrekte Versionen des Gens in den Zellen ablegten. Bevor die Patienten die Stammzellen zurückerhielten, mussten sie sich einer Konditionierung unterziehen. Dabei wurde das alte blutbildende Knochenmark durch die Infusion des Zytostatikums Busulfan zerstört. Da es sich um eine toxische und stark belastende Therapie handelt, durften nur Patienten im Alter unter 35 Jahren an der Studie teilnehmen, bei denen noch keine schweren Organschäden vorlagen.

Insgesamt wurden 22 Patienten behandelt. Darunter waren 9 Patienten, bei denen kein (oder fast kein) Beta-Globin produziert wurde, weil beide Allele defekt waren (oder eines aufgrund einer IVS1-110—Mutation weitgehend ausgeschaltet war). Wie das Team um Philippe Leboulch vom Brigham and Women's Hospital in Boston, der die Therapie maßgeblich entwickelt hat, jetzt berichtet, konnten 3 dieser 9 Patienten in der Folge vollständig auf Bluttransfusionen verzichten. Bei den anderen wurde die Zahl der Transfusionen deutlich vermindert (um 73 % in der gesamten Gruppe).

Bei den anderen 13 Patienten der beiden Studien war ein Allel des Beta-Globins ausgefallen und das andere durch Mutationen soweit geschädigt, dass nur noch eine geringe Produktion von Erythrozyten möglich war. Die Gentherapie war hier äußert erfolgreich. Bis auf einen Patienten kommen heute alle ohne Transfusionen aus.

Chance auf Heilung 

Da die Behandlungen der Patienten mittlerweile 15 bis 42 Monate zurückliegen, sind die Chancen gut, dass der Therapieerfolg anhalten wird und die Patienten kuriert sind. Sie haben sich laut Leboulch auch weitgehend von den Strapazen der Therapie erholt. Die Konditionierung mit Busulfan und die anschließende Phase der Abwehrschwäche hatte bei 9 Patienten schwere Komplikationen ausgelöst. Darunter waren 2 Patienten, die Thrombosen in den Lebervenen erlitten.

Weitere Probleme, die die Sicherheit der Behandlung infrage stellen, sind nicht aufgetreten. Bei keinem Patienten ist es zur Vermehrung von Lentiviren gekommen und es gibt bisher keine Hinweise auf eine Krebsentwicklung. Diese Gefahr besteht, weil sich nicht vorherbestimmen lässt, an welcher Stelle die Lentiviren das Beta-Globin-Gen ablegen. An der falschen Stelle könnte es die Expression anderer Gene fördern, die dann ein Krebswachstum auslösen. Die Forscher haben deshalb genetische Untersuchungen durchgeführt. Dabei wurden bei einem Patienten Hinweise auf eine „relative klonale Dominanz“ gefunden, die sich jedoch von selbst wieder zurückbildete.

Die Forscher wollen die Patienten über weitere 15 Jahre beobachten. Die von Leboulch gegründete Firma „bluebird bio“ mit Sitz in Cambridge/Massachusetts hofft, dass die Behandlung noch in diesem Jahr in Europa zugelassen wird. © rme/aerzteblatt.de

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