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Medizin

Neue Kriterien in der Alzheimer-Diagnostik publiziert

Freitag, 4. Mai 2018

Alzheimer-ß-Amyloid-Peptid /Juan Gaertner, stock.adobe.com

Berlin/Köln – In der Diagnose der Alzheimerkrankheit (AD) steht ein lang angekün­digter Umbruch bevor. Man wendet sich ab von der Symptomatik und will in der Forschung zukünftig Biomarker als entscheidende Kriterien verwenden. Die neue Definition veröffentlichte diesen Monat ein vom National Institute on Aging (NIA) und der Alzheimer's Association (AA) zusammengestelltes Komitee in Alzheimer's and Dementia (2018; doi: 10.1016/j.jalz.2018.02.018). Für die Klinik gilt vorerst aber weiterhin ICD10 beziehungsweise das US-Diagnosemanual DSM.

AT (N)-Biomarker-Gruppen

A: Aß detektiert als Plaques im PET-Scan oder als Aβ42 bzw. Aβ42/Aβ42-Verhältnis im Liquor

T: Tau-Pathologie als p-Tau (phosphoryliertes Tau) im Liquor oder als parenchymale Neurofibrillen im PET-Scan 

(N): Zeichen für Neurodegeneration im strukturellen MRT oder im FDG PET oder als T(otales)-Tau im Liquor

  • A und T gelten als alzheimerspezifisch, (N) nicht.       

Daraus ergeben sich 8 AT-(N)-Profile

Alle Biomarker im Normbereich (A-T-(N)-): kein Alzheimer

Nur A+: Pathologische Alzheimerverände­rungen, aber noch keine Alzheimererkrankung

A+T+(N)- oder A+T+(N)+: Kriterien der Alzheimererkrankung erfüllt

A+T-(N)+: Alzheimerveränderungen (nicht Alzheimer Krankheit) und nicht-spezifische Neurodegeneration 

A-T+(N)- oder A-T-(N)+ oder A-T+(N)+: keine Alzheimerveränderungen, keine Alzheimer Krankheit, nicht-Alzheimer Veränderungen     

Die neuen Diagnosekriterien (NIA-AA) unterscheiden sich von dem seit Jahrzehnten angewandten klinischen Ansatz, der auf kognitiven Verände­run­gen wie Gedächtnisverlust, Verwirrtheit oder Demenz beruht. Die zugrunde liegende Hirnpathologie wurde traditionell nur nach dem Tod bestätigt.

Nach dem neuen NIA-AA Research Framework ist die Diagnose der Alzheimerkrankheit ab sofort vollständig unabhängig von klinischen Symptomen. „Die symptomatische Ausprägung in Form einer Demenz, einer leichten kognitiven Störung und asymptomatisch in der präklinischen Phase gibt nur noch das Stadium der Erkrankung an“, erklärt der Co-Autor Frank Jessen, Direktor der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psycho­therapie am Universitätsklinikum Köln, bei einem Workshop der Paul-Martini-Stiftung Ende April in Berlin.

Pathologie der Amyloid-Plaques und Neurofibrillen entscheiden

Entscheidend ist jetzt die Pathologie, die Ärzte anhand von Biomarkern darstellen können. Alzheimer wird erst dann als Diagnose festgehalten, wenn ein positiver Amyloid-PET-Scan oder niedrige Aβ42-Liquorwerte (cerebrospinal fluid, CSF) vorliegen. Beides muss in Kombination mit einem abnormalen Tau-Nachweis im PET-Scan oder erhöhten pTau-Werten im Liquor auftreten. Oder beides tritt zusammen mit dem Post-mortem-Beweis für Plaques und Neurofibrillenbündeln (neurofibrillary tangles, NFT) auf, Aggregaten aus hyperphosphorylierten Tau-Proteinen.

Somit werden die 2011 aktualisierten Kriterien noch erweitert. Sie erlaubten bereits, nach einer Autopsie die Diagnose Alzheimer basierend auf pathologischen Ansammlungen von Amyloid-Plaques und Neurofibrillenbündeln im Gehirn zu stellen, ohne Symptome einer Demenz (Alzheimer's and Dementia 2011, Acta Neuropathology 2012). Die aktuellen Kriterien ermöglichen es hingegen, bereits bei noch lebenden Personen ohne Symptomatik eine Alzheimerkrankheit zu diagnostizieren.

Der klinische Einsatz in der Zukunft bringt für Ärzte aber auch neue Herausforderungen bei der Aufklärung und der Befundmitteilung.Frank Jessen, Universitätsklinikum Köln

Liquor- und PET-Diagnostik schränken die Anwendung ein

„Diese Entwicklung ist die Grundlage für eine echte Frühdiagnostik und gezielte Prävention“, sagt Jessen dem Deutschen Ärzteblatt. Bei vielen anderen Erkrankungen wie etwa Herzkrankheiten, Diabetes oder Krebs sind biochemische Tests längst in der Routine angekommen, bevor Symptome auftreten. Bei Alzheimer können Biomarker derzeit jedoch nur im Liquor oder mittels PET erhoben werden, was die breite Anwendung laut Jessen erheblich begrenzt.

Die hohe Zahl der Alzheimer-Fehldiagnosen von 30 bis 40 % werden Biomarker erst dann reduzieren, wenn diese auch in der Klinik zum Einsatz kommen, ist Jessen überzeugt. „Der klinische Einsatz in der Zukunft bringt für Ärzte aber auch neue Herausforderungen bei der Aufklärung und der Befundmitteilung.“

/youtube, Nature Video
© gie/mls/aerzteblatt.de
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AMoser
am Samstag, 12. Mai 2018, 19:27

ß-Amyloid(1-42) & Tau-Proteine in der Diagnostik der Demenz vom Alzheimer Typ.

In einer adhoc-Analyse haben wir die Aussagen von Jack et al [1] über die Wertigkeit der Proteinbestimmung im Liquor cerebrospinalis zur Diagnostik der Demenz vom Alzheimer Typ (AD) überprüft, um diese zu widerlegen. Ausgangspunkt war unser Datenmaterial, das im Rahmen einer Dissertation an der Universität zu Lübeck [2] erhoben wurde. Ursprüngliches Ziel der experimentellen Promotionsarbeit war es, Informationen zur Stabilität von Liquorproteinen unter verschiedenen Umgebungsbedingungen und Zeitintervallen bis zur Analyse zu gewinnen. Dabei wurden Liquorproben von Kontrollen mit denen von Patienten mit unterschiedlichen Demenzformen verglichen. Die diagnostische Zuordnung erfolgte nach ICD-10 und DSM Kriterien.
Legt man die von Mitgliedern des National Institute on Aging (NIA) und der Alzheimer's Association (AA) erstellte neue Definition zugrunde, die als hinreichend zur Diagnosestellung einer AD angesehen wird, reichen alleinig (und ohne Berücksichtigung der klinischen Symptomatik) drei quantitativ bestimmte Liquorproteine:
ß-Amyloid(1-42), Phospho-Tau (P-Tau) und die Tau-Protein-Konzentration (h-Tau). Die Diagnose kann demnach gestellt werden, wenn 1. ß-Amyloid(1-42) < R (=A+), 2. P-Tau > R (=P+) und 3. h-Tau > R (=(N)+); [R=Referenzwert]. Wir haben nun entsprechend unsere Liquorproben von Kontrollen, AD-Patienten und zusätzlich von Patienten mit frontotemporaler Demenz (FTD) kategorisiert. Überraschenderweise und entgegen unserer Annahme lagen alle Patienten mit einer AD im definierten 3-dimensionellen Bereich (Sensitivität=100%), alle Kontrollen außerhalb (Spezifität=100%). Bei der FTD ergaben sich Befundkonstellationen die zwar auffallend waren, aber nach Definition von Jack et al. nicht zur Diagnose einer AD geführt hätten.
Auch wenn sich damit bei den hier angewandten Proben die Definition retrospektiv bestätigte, so ergibt sich allerdings damit noch keine Aussage über den positiven prädiktiven Wert der Proteindiagnostik. Unabhängig davon ist aus unserer Sicht Voraussetzung für eine valide Nutzung der Liquorbefunde, eine adäquate präklinische Handhabe des Liquors und eine zeitnahe Analyse.

[1] Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carillo MC, Dunn B, Haeberlein SB et al: NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimer‘s & Dementia 14;2018:535–562.
[2] Wendt T: Quantifizierung von Tau, Phospho-Tau und &#946;-Amyoidfragmenten zur Diagnostik von Demenzerkrankungen. Dissertation, Universität zu Lübeck, 2016

Tina Wendt & Andreas Moser
Klinik für Neurologie & Center of Brain, Behavior and Metabolism, Universität zu Lübeck, Ratzeburger Allee 160, D-23538 Lübeck

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