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Medizin

Ektodermale Dysplasie: Injektion in die Fruchthöhle fördert Bildung von Schweißdrüsen

Freitag, 27. April 2018

/dpa

Erlangen – Ein Fusionsprotein, das während der Schwangerschaft in die Fruchtblase der Feten injiziert wurde, hat die Folgen eines Gendefekts, der die Entwicklung von Hautanhanggebilden und Zähnen behindert, deutlich abgeschwächt. Laut den im New England Journal of Medicine (2018; 378: 1604–1610) vorgestellten Ergebnissen aus mehreren Heilversuchen wurden die betroffenen Kinder vor einer Hyperthermie bewahrt, die zu den schwerwiegendsten Folgen einer ektodermalen Dysplasie gehört.

Die X-chromosomal vererbte hypohidrotische ektodermale Dysplasie (XLHED) gehört zu einer Gruppe von etwa 150 angeborenen Erkrankungen, bei denen die Entwicklung des Ektoderms, eines der 3 Keimblätter, gestört ist. Von den Fehlbildungen betroffen sind unter anderem Haut, Schweiß-, Talg- und Duftdrüsen, Haare, Nägel, Zähne, Brustdrüsen und die Augenlider.

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Da sie wegen der fehlenden Schweißdrüsen ihre Körpertemperatur nicht regulieren können, sind Patienten mit XLHED an warmen Tagen von einer lebensbedrohlichen Hyperthermie bedroht. Wegen einer Störung der Atemwegssekrete erkranken sie häufig an Pneumonien. Weitere Merkmale sind wenige und oft unförmige Zähne sowie fehlendes oder spärliches Haar.

Die typischen Gesichtsmerkmale bei der XLHED mit hoher vorgewölbter Stirn, dünnen Augenbrauen und Wimpern, Falten unter den Augen, Sattelnase und einer Hypoplasie des Unterkiefers haben dem US-Schauspieler Michael Berryman zu zahlreichen Rollen im Genre des Horrorfilms verholfen.

Verursacht wird die XLHED, mit der etwa einer von 30.000 Knaben geboren wird, durch Mutationen im Gen für das Protein Ektodysplasin-A (EDA), das sich auf dem X-Chromosom (Xq12-q13.1) befindet. EDA ist ein Signalprotein, das eine zentrale Rolle in der Entwicklung von Haaren, Zähnen und Hautanhangsgebilden hat.

Dies eröffnet die Möglichkeit, die Erkrankung durch die Substitution des Signalproteins EDA zu behandeln. Die US-Firma Edimer Pharmaceuticals hat bereits vor Jahren ein Fusionsprotein entwickelt, das EDA mit der Fc-Komponente eines menschlichen Antikörpers verbindet. Dies ermögliche eine enterale Resorption von EDA über einen speziellen Aufnahmemechanismus, der bei Säuglingen dafür sorgt, dass Antikörper aus der Muttermilch ins Blut des Kindes gelangen.

Doch die Ergebnisse einer ersten Phase-2-Studie verliefen 2013 enttäuschend. Eine Behandlung in den ersten Lebenstagen konnte die Ausprägung der ektodermalen Dysplasie nicht abschwächen.

Ein Team um Holm Schneider vom Zentrum für Ektodermale Dysplasien an der Universität Erlangen entschied sich deshalb für eine pränatale Therapie. Tierexperimentelle Studien hatten gezeigt, dass Injektionen von Fc-EDA in die Fruchtblase die Folgen des Gendefekts abschwächen können. Dies ist möglich, weil die Feten das Fruchtwasser trinken. Bei der Passage durch den Darm kommt es dann zur Resorption.

Zunächst wurde eine schwangere Frau behandelt, die bereits einen Sohn mit XLHED hatte und erneut mit Zwillingen schwanger war. Ultraschalluntersuchungen der Frühschwangerschaft hatten gezeigt, dass die Zahnanlage gestört war und beide Jungen eine XLHED hatten. Die Schwangere erhielt zweimal Injektionen von Fc-EDA in die Fruchtblasen. Die erste Behandlung erfolgte in der 26. Schwangerschaftswoche, die zweite in der 31. Gestationswoche. Möglicherweise ausgelöst durch die zweite Injektion kam es kurz danach in der 33. Schwangerschaftswoche zu einer Frühgeburt.

Beide Zwillinge haben die Frühgeburt nach Auskunft von Schneider ohne Folgen überstanden. Bei beiden Kindern, die inzwischen im zweiten Lebensjahr sind, kam die Behandlung rechtzeitig, um die Bildung von Schweißdrüsen zu induzieren. Beide haben in den ersten beiden Sommern ihres Lebens keine hyperthermen  Krisen erlitten. Diese potenziell lebensgefährliche Komplikation lieferte die ethische Berechtigung für die Behandlung, die ja nicht ohne Risiken für den Feten ist.

Die Therapie hatte nicht nur die Schweißbildung verbessert. Auch die Speichel­produktion ist höher als bei ihrem Bruder. Die beiden Jungen haben auch genügend Meibom-Drüsen, um eine zu schnelle Austrocknung der Augen zu vermeiden. Eine Störung der Haarbildung konnte dagegen nicht verhindert werden. Beide Zwillinge sind ebenso wie ihr Bruder nur spärlich behaart. Die Chancen für die Gebissentwicklung sind dagegen besser als bei dem älteren Geschwister. Auf Magnetresonanztomographie und Röntgenbild sind bei den beiden Zwillingen 8 beziehungsweise 10 Zahnanlagen zu erkennen, während ihr älterer Bruder im Alter von 5 Jahren erst 3 Zähne hat und nur eine weitere Zahnanlage gefunden wurde.

Inzwischen wurde eine zweite Frau behandelt. Bei ihr konnte, da nicht mehr genügend Fc-EDA zur Verfügung stand, nur eine Fc-EDA-Behandlung in der 26. Schwangerschafts­woche durchgeführt werden. Die Schweißproduktion konnte nicht normalisiert werden. Das Kind hat jedoch eine fast normale Anzahl von Meibom-Drüsen und in den Röntgenaufnahmen sind 9 Zahnanlagen erkennbar (gegenüber nur 2 Anlagen bei einem 2 Jahre alten Bruder).

Die Injektion von Fc-EDA in die Fruchthöhle hat sich bis auf die Induktion einer Frühgeburt bisher als sicher erwiesen. Da die Antikörper die Plazentaschranke nicht überwinden, muss nicht mit Nebenwirkungen bei der Schwangeren gerechnet werden.

Im nächsten Schritt ist eine multizentrische Studie geplant, an der weitere Zentren in Deutschland, Frankreich und Großbritannien teilnehmen sollen. Dabei kooperieren die Erlanger Forscher mit der gemeinnützigen Schweizer Stiftung EspeRare, die Medikamente für die Behandlung seltener Erkrankungen entwickelt und die Rechte von Edimer Pharmaceuticals übernommen hat. Die Studie soll in der ersten Jahreshälfte 2019 beginnen. Bei einem günstigen Ausgang könnte die Behandlung schon bald zugelassen werden. Die europäische Arzneimittel-Agentur EMA unterstützt mit einem PRIME-Programm (PRIority MEdicines) die rasche Entwicklung von Therapien für seltene Krankheiten, für die es keine anderen Behandlungsmöglichkeiten gibt. © rme/aerzteblatt.de

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