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Medizin

Dupilumab: Neuroder­mitis-Medikament lindert schweres Asthma

Mittwoch, 23. Mai 2018

/eyetronic, stockadobecom

St. Louis/Grosshansdorf – Der Antikörper Dupilumab, der die Typ-2-Entzündung blockiert und seit Kurzem zur Behandlung der schweren Neurodermitis zugelassen ist, hat in zwei randomisierten kontrollierten Studien die Zahl der Exazerbationen bei schwerem Asthma bronchiale gesenkt, beziehungsweise eine Dosisreduktion der systemischen Glukokortikoide ermöglicht. Die auf der Jahrestagung der American Thoracic Society Conference in San Diego vorgestellten und im New England Journal of Medicine (2018; doi: 10.1056/NEJMoa1804092 und NEJMoa1804093) publizierten Ergebnisse liefern die Voraussetzung für eine Indikationserweiterung des teuren Medikaments.

Ein Asthma bronchiale ist nicht immer, aber häufig die Folge einer allergischen Erkrankung. Die immunologische Basis ist dann eine Typ-2-Entzündung (Th2-Reaktion), die im Wesentlichen durch die Zytokine Interleukin 4, 5 und 13 getragen wird. Die Signalwege von 2 der 3 Zytokine (Interleukine 4 und 13) werden durch den mono­klonalen Antikörper Dupilumab blockiert (der an der Alpha-Untereinheit des Interleukin-4-Rezeptors bindet). Dies hat sich bei der Behandlung der schweren Neurodermitis (atopische Dermatitis) als wirksam erwiesen. In dieser Indikation ist Dupilumab in Deutschland seit Dezember 2017 zugelassen.

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Der Hersteller hat in zwei internationalen Studien prüfen lassen, ob Dupilumab auch beim schweren Asthma bronchiale wirksam ist. In der QUEST-Studie wurde untersucht, ob Dupilumab die Zahl der Exazerbationen senkt und die Einsekundenkapazität (FEV 1) verbessert. Die VENTURE-Studie untersuchte, ob der Antikörper die Dosis von systemischen Glukokortikoiden senken kann. Beide Studien haben ihre Ziele erreicht.

An der Phase-3-QUEST-Studie hatten 1.902 Patienten teilgenommen, bei denen es trotz der Behandlung mit einem inhalativen Glukokortikoid plus einem weiteren Controller (lang wirksames Beta-2-Sympathomimetikum oder Leukotrienantagonist) weiter zu Exazerbationen kam.

Die Patienten waren auf eine zusätzliche Behandlung („Add-on“) mit Dupilumab (200 mg oder 300 mg subkutan alle 2 Wochen) oder Placeboinjektionen gleichen Volumens randomisiert worden. Wie Mario Castro von der Washington University School of Medicine in St. Louis und Mitarbeiter berichten, senkte bereits die niedrigere Dupilumab­dosis die Zahl der Exazerbationen auf 0,46 pro Jahr gegenüber 0,87 pro Jahr in der Placebogruppe, ein signifikanter Rückgang um 48 % (relatives Risiko 0,52; 95-%-Konfidenzintervall 0,41–0,66). Unter der höheren Dosis wurden vergleichbare Ergebnisse erzielt.

Auch die Lungenfunktion der Patienten verbesserte sich. Der Anstieg der Einsekundenkapazität (FEV 1) fiel unter der Therapie mit Dupilumab um 0,13 bis 0,20 Liter höher aus als in den Placebogruppen, in denen es – wohl auch wegen der intensiven Betreuung – ebenfalls zu einer leichten Verbesserung kam.

Die Behandlung mit Dupilumab bewahrte viele Patienten vor dem Besuch einer Notaufnahme oder den Aufenthalt im Krankenhaus: In den Placebogruppen erlitten 6,5 % der Patienten einen Notfall, in den Dupilumabgruppen waren es nur 3,5 % der Patienten.

Wie erwartet wurden die besten Ergebnisse bei Patienten mit einer Eosinophilie (über 300/mm3) erzielt, die ein Hinweis auf eine allergische Genese des Asthmas ist. Hier kam es unter der niedrigen Dosierung von 200 mg Dupilumab zu einem Rückgang der Exazerbationen um 66 % (relatives Risiko 0,34; 0,24–0,48). Bei Patienten mit niedrigerer Zahl von Eosinophilen (150 bis 300/mm3) war der Vorteil schwächer und nur noch unter der höheren Dupilumabdosis signifikant. Patienten mit weniger als 150/mm3 Eosinophilen erzielten in beiden Dosierungen keinen signifikanten Rückgang der Exazerbationen.

In der zweiten Studie (VENTURE) wurden 210 Patienten, die vorher systemische Glukokortikoide benötigten, mit 300 mg Dupilumab subkutan alle 2 Wochen oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt und Ziel der Studie war eine Senkung der Steroiddosis.

Wie Klaus Rabe von der LungenClinic Grosshansdorf und Mitarbeiter berichten, konnte die Glukokortikoiddosis in der Dupilumabgruppe um 70,1 % gesenkt werden im Vergleich zu einem Rückgang um 41,9 % in der Placebogruppe. Insgesamt 48 % der Patienten in der Dupilumabgruppe gegenüber 25 % in der Placebogruppe konnten vollständig auf Steroide verzichten. Auch hier zeigte sich, dass die Betreuung in einer klinischen Studie allein einen deutlichen Einfluss auf die Behandlungsqualität hat.

Trotz der niedrigeren Steroiddosis kam es in der Dupilumabgruppe zu 59 % seltener zu Exazerbationen (95-%-Konfidenzintervall 37 bis 74 %) als in der Placebogruppe. Der FEV-1-Wert war am Ende der Studie um 0,22 Liter (0,09 bis 0,34) höher als in der Placebogruppe.

Auch in der VENTURE-Studie erzielte Dupilumab bei Patienten mit höheren Eosinophilenwerten bessere Ergebnisse. Die Grenze scheint hier bei 150/mm3 Eosinophilen zu liegen. Die Verträglichkeit von Dupilumab war gut. Die häufigste Nebenwirkung der Therapie waren Lokalreaktionen am Injektionsort. Bei einigen Patienten kam es zu einer Hypereosinophilie.

Angesichts dieser Ergebnisse hat Jeffrey Drazen von der Harvard T. H. Chan School of Public Health in Boston wenig Zweifel, dass die Zulassungsbehörden dem Antrag auf eine Zulassungserweiterung zustimmen werden. Dupilumab wäre neben Mepolizumab, Reslizumab und Benralizumab bereits das vierte Biologikum zur Behandlung des schweren Asthmas. Da die einzelnen Mittel unterschiedliche Angriffspunkte haben, könnten sie bei verschiedenen Patienten unterschiedlich gut wirken.

Drazen fordert deshalb die Fachgesellschaften auf, vergleichende Studien durch­zuführen, zu denen die Hersteller – nach Möglichkeit kostenfrei – die Mittel zur Verfügung stellen sollten. Ein differenzierter Einsatz wäre sinnvoll, da bei allen vier Medikamenten trotz guter Ergebnisse nicht alle Patienten von Exazerbationen befreit wurden. © rme/aerzteblatt.de

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