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Medizin

Asthma: FDA-initiierte Studien bestätigen Sicherheit von Kombinations­therapien

Donnerstag, 28. Juni 2018

/dpa

Madison – Die Kombination eines inhalativen Glukokortikoids, der heutigen Initialbehandlung des Asthma bronchiale, mit einem lang wirksamen Beta-2-Sympathomimetikum (LABA) hat in vier randomisierten kontrollierten Studien, die die US-Arzneibehörde FDA den Herstellern auferlegt hatte, nicht zu einem Anstieg schwerer Komplikationen geführt. Die jetzt im New England Journal of Medicine (2018; 378: 2497-2505) publizierten Ergebnisse hatten die FDA Ende letzten Jahres zur Rücknahme eines umrahmten Warnhinweises veranlasst.

Die FDA hatte die Fachinformationen von LABA im Jahr 2003 mit einer „boxed warning“ versehen. Darin wurde vor einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Neben­wirkungen gewarnt, einschließlich asthmabedingter Krankenhauseinweisungen, der Notwendigkeit zur Intubation oder dem Tod des Patienten. Die Bedenken gründeten sich auf die Ergebnisse des Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) und der Salmeterol Nationwide Surveillance Studie (SNS), wo es zu einer erhöhten Rate von Todesfällen unter einer Monotherapie mit LABA gekommen war.

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LABA werden heute nicht mehr als Monotherapie, sondern nur noch in Kombination mit einem inhalativen Glukokortikoid eingesetzt, dem Mittel der ersten Wahl zur langfristigen Kontrolle der Erkrankung. Dies bewog die FDA im Jahr 2010 dazu, die LABA-Monotherapie zu untersagen. Im Folgejahr wurden die vier Hersteller von LABA (AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Merck und Novartis) verpflichtet, die Sicherheit ihrer Präparate in der Kombination mit einem inhalativem Glukokortikoid zu belegen.

Insgesamt sollten fünf klinische Studien durchgeführt werden: Vier Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren und eine Studie bei Kindern zwischen vier und elf Jahren. In allen Studien wurde die Monotherapie mit einem inhalativen Glukokortikoid mit einer Kombination aus inhalativem Glukokortikoid plus inhalativem LABA verglichen.

Die Studien sind inzwischen abgeschlossen, wobei eine Studie vorzeitig abgebrochen wurde, weil der Hersteller (Novartis) sein LABA-Präparat vom Markt nahm. Die anderen Hersteller bieten inzwischen Dosierinhalatoren an, die beide Wirkstoffe gleichzeitig abgeben.

Ein Team um Vernon Chinchilli von der Universität von Wisconsin in Madison hat die vier Studien bei Jugendlichen und Erwachsenen zusammen ausgewertet (die pädiatrische Studie soll separat publiziert werden). Die Ergebnisse bescheinigen den Kombinationspräparaten ein hohes Maß an Sicherheit (Patienten mit lebens­bedrohlichem Asthma waren allerdings von der Teilnahme ausgeschlossen). Von den 36.010 Patienten mussten während der 26-wöchigen Behandlungsdauer nur drei intubiert werden (zwei in der Gruppe, die nur mit inhalativen Glukokortikoiden behandelt wurden und einer in der Kombinationstherapie-Gruppe). Es gab zwei asthmabedingte Todesfälle (beide in der Kombinationstherapie-Gruppe).

Chinchilli und Mitarbeiter haben in einer Sekundäranalyse den Sicherheitsendpunkt um Patienten mit Krankenhausbehandlungen erweitert. Auch hier gab es keine Unterschiede. Von den Patienten, die nur mit einem inhalativen Glukokortikoid behandelt wurden, erreichten 108 von 18.006 Patienten (0,60 Prozent) den Endpunkt aus Hospitalisierung, Intubation oder Tod. Unter der Kombinationstherapie waren es 119 von 18.004 Patienten (0,66 Prozent). Chinchilli ermittelt ein relatives Risiko von 1,09, das mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,83 bis 1,43 nicht signifikant war.

Die Größe der Studie ermöglichte zahlreiche Subgruppen-Analysen. In keiner wurde ein erhöhtes Sicherheitsproblem für die Kombination aus inhalativem Glukokortikoid und LABA gefunden. Die Therapie ist demnach auch bei Jugendlichen, bei Afro­amerikanern und Asiaten sowie bei adipösen Patienten sicher.

Die Ergebnisse der Studie haben die FDA bereits im Dezember letzten Jahres bewogen, den umrahmten Warnhinweis aus den Fachinformationen zu streichen (ein in der Geschichte der FDA seltenes Ereignis).

In einer weiteren Sekundäranalyse wurde die Effektivität der Therapie untersucht. Die Kombinationstherapie erzielte wie erwartet ein besseres Ergebnis: In der Gruppe, die nur ein inhalatives Glukokortikoid eingesetzt hatte, kam es bei 2.100 Patienten (11,7 Prozent) zu einer Exazerbation, definiert als eine Klinikbehandlung oder die Gabe eines systemischen Glukokortikoids über drei Tage oder länger.

Unter der Kombinationstherapie kam es bei 1.768 Patienten (9,8 Prozent) zu einer Exazerbation. Chinchilli ermittelt ein relatives Risiko von 0,83, das mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,78 bis 0,89 signifikant war. Dies bedeutet (nach der Berechnung des Berichterstatters), dass 53 Patienten über ein halbes Jahr zusätzlich mit einem LABA behandelt werden müssen, um eine Exazerbation zu vermeiden (Number needed to treat). © rme/aerzteblatt.de

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