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Medizin

Cholesterinspiegel mittels Genom-Editing in Affen gesenkt

Mittwoch, 11. Juli 2018

zerstörter DNA-Abschnitt, Gen-Editing
Die Gentherapie nutzt Viren, um Zellen gezielt mit intakten Versionen von defekten Genen auszustatten oder Enzyme einzuschleusen, die gezielt Gene inaktivieren. /catalin, stock.adobe.com

Philadelphia – Bei Rhesus-Makaken ist es gelungen, mit Genom-Editing das Protein PCSK9 zu inaktivieren und so den Cholesterinspiegel zu reduzieren. Dabei handelt es sich um den ersten Nachweis einer klinisch relevanten Reduktion in einem großen Tiermodell mittels Genom-Editing. Seine Ergebnisse veröffentlichte das Team von der University of Pennsylvania in Nature Biotechnology (2018; doi: 10.1038/nbt.4182).

Normalerweise verhindert das PCSK9-Protein, dass Rezeptoren überschüssiges LDL (Low Density Lipoproteine, 1,019–1,063 g/ml) in der Leber entfernen. In klinischen Studien konnten Forscher bereits zeigen, dass die Hemmung von PCSK9 den Cholesterol-Transporter LDL beim Menschen senkt. PCSK9-Inhibitoren werden daher häufig zur Bekämpfung von hohem Cholesterinspiegel eingesetzt. Einige Patienten mit Hypercholesterinämie (Gesamtcholesterin < 200 mg/dl; LDL-Cholesterol < 100 mg/dl) tolerieren PCSK9-Inhibitoren jedoch nicht. Ein Genom-Editing könnte diesen Patienten zugutekommen, anstelle von wiederholten Injektionen der PCSK9-Inhibitoren, sagte die Erstautorin Lili Wang von der University of Pennsylvania.

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AAV-Vektor transportiert entscheidendes Enzym in die Zellen

Co-Autoren eines Biotech-Unternehmens in Durham entwickelten ein Enzym namens Meganuclease, das das PCSK9-Gen inaktiviert. Über einen adenoassoziierten Virus-(AAV-)Vektor schleusten die Forscher die Genschere aus der Alge Chlamydomonas reinhardtii in die Primaten, um das PCSK9-Gen in der Leber zu zerstören.

Das Genom-Editing in vivo funktioniert sehr effizient – insbesondere, wenn pathogene Gene ausgeschaltet werden sollen. Boris Fehse, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Bei Tieren, die mit mittel- und hochdosierten AAV-Vektoren behandelt wurden, verringerten sich die PCSK9-Spiegel um 45 bis 84 % und die LDL-Spiegel um 30 bis 60 %. Molekulare Analysen von Lebergewebebiopsien zeigten auch, dass das Genom-Editing in 40 bis 65 % der PCSK9-Gene Mutationen induziert hatte. „Das Genom-Editing in vivo funktioniert sehr effizient – insbesondere, wenn pathogene Gene ausgeschaltet werden sollen“, schlussfolgert Boris Fehse vom Zentrum für Onkologie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.

Etwa 10-fach höhere AAV-Vektordosen verwenden Forscher in klinischen AAV-Genersatztherapie-Studien für Patienten mit Hämophilie (NEJM 2017); die 33-fache Dosis bei Studien zur spinalen Muskelatrophie (NEJM 2017). Hier handelt es sich allerdings um das klassische Gentherapie-Prinzip, bei dem eine funktionelle Genkopie dauerhaft eingeschleust wird und nicht wie im aktuellen Beispiel, ein Gen durch eine kurzzeitig aktive Genschere ausgeschaltet wird. Warum dasselbe Vektorsystem im einen Fall transient und im anderen permanent funktioniert, können die Autoren nicht erklären. „In der vorliegenden Arbeit kam es schon nach wenigen Wochen zu einer Reduktion der Vektorkopienzahl um mehrere Größenordnungen – ein Effekt, der der aus Sicht des Genom-Editings sehr erwünscht ist“, erklärt der Biomediziner Fehse.

Hämophilie: Gentherapie erstmals wirksam

Bonn – Forscher versuchen bereits seit 3 Jahrzehnten, Gentherapien zu entwickeln, um die lebenslange Hämophilietherapie durch eine einzige Behandlung zu ersetzen. Nun könnte sich erstmals eine Gentherapie über einen längeren Zeitraum als wirksam erweisen, so das Ergebnis einer Phase-I/II-Studie, die im New England Journal of Medicine erschienen ist (...)

Off-Target-Effekte noch wenig bekannt

Zukünftige Studien werden sich auf die Immuntoxizität und mögliche Off-Target-Effekte außerhalb des PCSK9-Gens konzentrieren. Tatsächlich wurde in der Studie eine Vielzahl von Off-Target-Schnitten im Genom registriert, auch wenn die Frequenz mit einer verbesserten Variante der Genschere reduziert werden konnte. Zudem konnte im Rahmen der Studie nicht geklärt werden, ob der beobachtete Abfall an Off-Target-Schnittstellen in der DNA ein direkter Effekt, etwa aufgrund einer Toxizität, oder ein indirekter Effekt aufgrund der Immunreaktion gegen die Meganuklease war.

Der gentherapeutische Ansatz der Studie soll zudem nicht nur bei Patienten mit Hypercholesterinämie getestet werden. Ein breites Spektrum von metabolischen Lebererkrankungen, die Mutationen verursachen, könnten ebenfalls profitieren, heißt es in der Pressemitteilung der Universität.

„Anstelle der benutzten Meganuklease könnten auch andere Genscheren zum Einsatz kommen, wie etwa CRISPR/Cas9, um PCSK9 auszuschalten. Auch das Base-Editing könnte ein vielversprechender Ansatz sein“, ergänzt Fehse. In der Mausleber konnte PCSK 9 bereits erfolgreich mit CRISPR/Cas9 mit und ohne Viren als Vektoren zerstört werden (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017). Vor allem aber das Base-Editing soll ein weit geringeres Risiko für Off-Target-Effekte bergen, sagte der Biochemiker Kevin Esvelt von der Harvard University beim Ethikrat in Berlin im Juni 2018. Denn im Gegensatz zu CRISPR/Cas9 oder der Meganuklease trennt diese Technik nur einen Strang der DNA-Helix auf und führt dazu, dass eine Base durch eine chemische Reaktion ausgetauscht wird. Allerdings ist die Effizienz derzeit noch geringer als bei den anderen vorgestellten gentherapeutischen Methoden.

Genetik: Neue Basen-Editoren reparieren DNA und RNA mit hoher Effizienz

Cambridge – US-Forscher haben neue Werkzeuge zur Veränderung des Erbguts in lebenden Zellen entwickelt. Die in Nature (2017 doi: 10.1038/nature24644) und Science (2017; doi: 10.1126/science.aaq0180) vorgestellten Basen-Editoren könnten etwa die Hälfte aller beim Menschen auftretenden Punktmutationen mit hoher Effizienz korrigieren, ohne dass mit Kollateralschäden zu rechnen wäre, wie dies bei den (...)

© gie/aerzteblatt.de

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