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Medizin

Anti-Aging: Everolimus senkt in Kombination mit weiterem Rapalog Infektionsrisiko älterer Menschen

Donnerstag, 12. Juli 2018

/neofile, stockadobecom

Boston – Everolimus, das in hoher Dosierung als Immunsuppressivum und zur Krebsbehandlung eingesetzt wird, hat in niedriger Dosierung in einer randomisierten kontrollierten Studie in Science Translational Medicine (2018; 10: eaaq1564) in Kombination mit einem weiteren „Rapalog“ ältere Menschen vor Infektionen geschützt.

Der Wirkstoff Everolimus, der als Certican zur Prävention von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen und als Afinitor zur Krebstherapie zugelassen ist, wird derzeit auch als Anti-Aging-Mittel diskutiert. Der Grund liegt im Wirkungs­mechanismus: Everolimus gehört wie die beiden anderen Rapamycin-Analoga (Rapaloga) Sirolimus und Temsirolimus zu den mTOR-Inhibitoren (für mechanistic target of rapamycin).

Für das Enzym mTOR wird eine wichtige Rolle in der Förderung von Alterungs­prozessen diskutiert. mTOR-Inhibitoren haben in experimentellen Studien bislang in allen Spezies eine lebensverlängernde Wirkung erzielt. Experten führen dies auf eine Verzögerung der Immunoseneszenz zurück. Die Immunoseneszenz beschreibt die im Alter nachlassende Fähigkeit des Immunsystems, Krankheitserreger abzuwehren. Da Infektionen zu den häufigsten Todesursachen im Alter gehören, könnten Mittel, die die Immunoseneszenz verlangsamen, das Leben verlängern.

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Rapaloge gelten hierfür als Kandidaten, weil sie vor allem TORC1 hemmen, einen der beiden Komplexe von mTOR. Die Firma resTORbio aus Boston, die zum Novartis­konzern gehört, beschäftigt sich ausschließlich mit der Erforschung von TORC1-Inhibitoren.

Nachdem lange Zeit nur tierexperimentelle Studien durchgeführt wurden, liegen jetzt die Ergebnisse einer ersten Studie am Menschen vor. An 12 Zentren in Australien und Neuseeland wurden 264 Probanden im Alter von über 65 Jahren, bei denen keine medizinischen Erkrankungen vorlagen, auf 2 mal 4 Gruppen randomisiert. Sie wurden dort mit 0,1 mg/die Everolimus oder Placebo, mit 0,5 mg/die Everolimus oder Placebo, mit 10 mg/die BEZ235 oder Placebo oder aber mit 0,1 mg/die Everolimus plus 10 mg/die BEZ235 oder Placebo behandelt.

BEZ235, vom Hersteller auch als RTB101 bezeichnet, gehört wie Everolimus zu den Rapalogen, hat aber einen etwas anderen Ansatzpunkt. Die Kombination von RTB101 mit Everolimus erscheint deshalb sinnvoll.

Zunächst einmal scheinen die beiden TORC1-Inhibitoren in der niedrigen Dosierung gut verträglich zu sein (eine wichtige Voraussetzung für jedes Anti-Aging-Mittel). Während der Behandlungsdauer von 6 Wochen sind laut Joan Mannick, der Mitbegründerin von resTORbio aus Boston, und Mitarbeitern keine Sicherheitsrisiken aufgetreten. Die häufigste Nebenwirkung scheint Durchfall zu sein. Blutzucker und Cholesterin sanken dagegen unter der Behandlung.

Primärer Endpunkt zur Wirksamkeit war die Immunreaktion auf eine saisonale Grippe­impfung. Hier kam es nur unter der Kombination zu dem erhofften Anstieg der Antikörper-Titer gegen alle 3 Komponenten des Grippeimpfstoffs um mehr als 20 %. Unter den beiden Monotherapien mit Everolimus wurde dieses Ziel nur jeweils gegen eine Komponente erreicht.

Deutlicher war der Vorteil bei der Zahl der Infektionen, die zunächst wöchentlich und dann monatlich telefonisch abgefragt wurden. Während es in der Placebogruppe zu 2,41 Infektionen pro Person und Jahr kam, waren es unter der Kombination der beiden TORC1-Inhibitoren 1,49 Infektionen und unter der BEZ235-Monotherapie 1,61 Infektionen pro Person und Jahr. Dies entspricht einem signifikanten Rückgang um relativ 38 % beziehungsweise 33 % gegenüber der Placebogruppe.

Bei den Atemwegsinfektionen kam es sogar zu einem Rückgang um relativ 36 % (unter der Kombination der beiden TORC1-Inhibitoren) und 42 % (unter der BEZ235-Monotherapie). Für die Monotherapie mit Everolimus war kein signifikanter Vorteil bei den Gesamtinfektionen und den Atemwegsinfektionen nachweisbar.

Die Ergebnisse der Phase-2a-Studie haben resTORbio zu einer Phase-2b-Studie motiviert. Dort werden derzeit Menschen im Alter von über 85 Jahren (oder von über 65 Jahren bei Begleiterkrankungen) mit verschiedenen Dosierungen von BEZ235 allein oder in Kombination mit Everolimus behandelt. Endpunkt ist die Inzidenz von Atemwegsinfektionen. Erste Ergebnisse sollen nach Angaben des Herstellers im dritten Quartal 2018 veröffentlicht werden. Danach dürfe der Mutterkonzern Novartis entscheiden, ob er Phase-3-Studien durchführt, die Voraussetzung für eine Zulassung sind. © rme/aerzteblatt.de

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