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Medizin

Off-Target-Effekte: Genschere CRISPR–Cas9 schneidet ungenau

Mittwoch, 18. Juli 2018

/vchalup, stock.adobe.com

Hinxtin/England – Die Genschere CRISPR-Cas9, die bereits in klinischen Studien eingesetzt wird, scheint doch nicht so präzise zu arbeiten, wie bisher angenommen. Britische Forscher berichten in Nature Biotechnology von Genverlusten und von Verlagerungen ganzer Abschnitte des Erbguts, was Fragen zur Sicherheit des Verfahrens aufwirft (2018; doi: 10.1038/Nbt.4192). Auf mögliche Off-Target-Effekte wies kürzlich auch Kevin Esvelt von der Harvard University bei der Jahrestagung des Deutschen Ethikrats in Berlin hin.

Mit dem CRISPR-Cas9-Komplex lässt sich die DNA an einer bestimmten Stelle zerschneiden. Die Methode kann genutzt werden, um gezielt Gene auszuschalten. Zu den möglichen Anwendungsgebieten gehört die Krebstherapie. So wird derzeit untersucht, ob die Entfernung des PD-1-Gens (über das Krebszellen die Immunabwehr blockieren) die Behandlung von Malignomen im Ösophagus (NCT03081715) oder in der Lunge (NCT02793856) verbessern kann.

Die Entfernung des CCR5-Gens könnte CD4-Zellen vor einer Infektion mit dem HI-Virus schützen und damit die Immunschwäche Aids auch ohne Medikamente verhindern (NCT03164135). Ein anderes Projekt untersucht, ob die Zerstörung von Genen des Epstein-Barr Virus das Fortschreiten von Malignomen, die durch dieses Virus verursacht werden, aufhalten kann (NCT03044743). Die Sicherheit dieser und anderer Studien (NCT03398967, NCT03166878), die alle in China durchgeführt werden, beruht darauf, dass die Genschere CRISPR-Cas9 den Rest des Genoms unangetastet lässt.

Davon kann jedoch prinzipiell nicht ausgegangen werden. Die Zelle versucht nämlich, den vom CRISPR-Cas9-Komplex verursachten Bruch der DNA zu reparieren. Dazu stehen ihr einige DNA-Reparaturmechanismen zur Verfügung, die jedoch nicht immer perfekt funktionieren. Ein Team um den Genetiker Allan Bradley von Sanger Institute in Hinxton bei Cambridge hat nach der Anwendung der Genschere teilweise größere Genverluste in den Zellen nachgewiesen, darunter Deletionen von mehreren tausend Basenpaaren, aber auch komplexe Umlagerungen von Genen.

Vor allem die Umlagerungen bergen das Risiko einer Aktivierung von Onkogenen. Bei der Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen dürfte dieses Risiko akzeptabel sein. Bei Gentherapien und anderen Behandlungen könnte CRISPR-Cas9 jedoch zu einem Sicherheitsrisiko werden.

Weniger Off-Target-Effekte treten bei einer etwas neueren Technik auf, den Basen-Editoren, erklärte Esvelt. Da es keine Doppelstrangbrüche gibt, ist etwa das Risiko chromosomaler Aberrationen viel kleiner. Die größte Limitation des Base Editing bestünde aber darin, dass man nur einzelne Nukleotide modifizieren könne, ergänzt Boris Fehse vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Müssten andere Fehler als Punktmutationen repariert werden, sei die Technik nicht geeignet.

© rme/aerzteblatt.de

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