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Medizin

Studie: Ciprofloxacin fördert Ruptur von Aortenaneurysma in Mausmodell

Donnerstag, 26. Juli 2018

/pedrosala, stockadobecom

Houston – Das Antibiotikum Ciprofloxacin, das wie andere Fluorchinolone das kollagene Bindegewebe schwächt, hat in einem Mausmodell eine Aortendissektion und -ruptur ausgelöst. Die in JAMA Surgery (2018; doi: 10.1001/jamasurg.2018.1804) veröffentlichten Befunde bestätigen die Ergebnisse epidemiologischer Studien und stellen die Sicherheit von Fluorchinolonen weiter infrage.

Seit Längerem ist bekannt, dass es nach der Gabe von Fluorchinolonen zu einer Tendinitis und zu Sehnenrupturen kommen kann. Die Nebenwirkung, auf die die Fachinformationen explizit hinweisen, wird auf eine Inhibition der Kollagensynthese in Tendinozyten und anderen Fibroblasten zurückgeführt, die in mehreren Laborstudien nachgewiesen wurde.

Kollagen ist ein wichtiger Bestandteil der Wand von Blutgefäßen, so auch der Aorta. Es bestand deshalb der Verdacht, dass Fluorchinolone bei Patienten, die an einem Aortenaneurysma leiden, eine Dissektion oder Ruptur auslösen könnten. Dafür gibt es Hinweise aus 2 epidemiologischen Studien.

Björn Pasternak vom Karolinska Institut in Stockholm und Mitarbeiter fanden in einer Kohortenstudie heraus, dass bei Patienten, denen ein Fluorchinolon verschrieben wurde, in den folgenden 60 Tagen zu 66 % häufiger ein Aortenaneurysma oder eine Dissektion diagnostiziert wurden. Die Hazard Ratio von 1,66 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,12 bis 2,46 signifikant. Das Risiko war allerdings vor allem auf die Diagnose eines Aortenaneurysmas und nicht auf dessen Dissektion zurückzuführen (BMJ 2018; 360: k678). 

Eine ähnliche Assoziation hatten zuvor Chien-Chang Lee vom National Taiwan University Hospital in Douliu und Mitarbeiter in einer Fall-Kontroll-Studie von Versichertendaten ermittelt. Die Rate Ratio betrug hier 2,43 (1,83–3,22), sie zeigt also ein zweifach erhöhtes Risiko an. 

Dies hat Scott LeMaire vom Baylor College of Medicine in Houston und Mitarbeiter veranlasst, die Wirkung von Ciprofloxacin, dem am häufigsten verordneten Fluorchinolon, an einem Mausmodell der Erkrankung zu untersuchen. Der Mausstamm C57BL/6J entwickelt unter einer fettreichen Ernährung eine Atherosklerose, die zu einem Aortenaneurysma führen kann. Die Entwicklung kann durch eine Hypertonie beschleunigt werden, die LeMaire durch die Infusion von Angiotensin II auslöste. 

Die Hälfte der Tiere wurde später mit Ciprofloxacin behandelt: Diese Tiere erkrankten zu 79 % an einem Aortenaneurysma, bei 67 % kam es zu einer Aortendissektion, bei der Blut in die Wand der Hauptschlagader eindringt, was bei 15 % eine tödliche Ruptur zur Folge hatte. In einer Vergleichsgruppe, die nicht mit Ciprofloxacin behandelt wurde, hatten nur 45 % ein Aneurysma und 24 % eine Dissektion entwickelt. In dieser Gruppe kam es in keinem Fall zu einer tödlichen Ruptur.

In der histologischen Untersuchung wiesen die Aortenwände der mit Ciprofloxacin behandelten Mäuse eine vermehrte Zerstörung und Fragmentierung von elastischen Fasern auf. Die Aktivität von Lysyloxidase (LOX), einem Schlüsselenzym, das an der Stabilisierung der extrazellulären Matrix beteiligt ist, war vermindert. Die Aktivität der Matrixmetalloproteinasen (MMP), die am Abbau der extrazellulären Matrix beteiligt sind, war erhöht. In den Gewebeproben wurden vermehrt abgestorbene Zellen nachgewiesen.

Untersuchungen an Zellkulturen glatter Muskelzellen kamen zu dem gleichen Ergebnis: Die Behandlung mit Ciprofloxacin verminderte die Bildung von LOX, erhöhte die Expression und Aktivität der MMP, unterdrückte die Zellproliferation und induzierte häufig einen Zelltod. 

Darüber hinaus verursachte Ciprofloxacin – ein DNA-Topoisomerase-Inhibitor –nukleäre und mitochondriale DNA-Schäden. Es wurde vermehrt DNA in das Zytosol freigesetzt, die Funktion der Mitochondrien war gestört, die Bildung von Sauerstoffradikalen erhöht und der zytosolische DNA-Sensor STING, der durch Freisetzung von Interferon-Genen den Zelluntergang veranlasst, war aktiviert.

All diese Befunde lassen vermuten, dass Ciprofloxacin und vermutlich auch andere Fluorchinolone für Patienten, die bereits an einem atherosklerotischen Aorten­aneurysma leiden, zu einem tödlichen Risiko werden können (auch wenn der letzte Beweis nach Ansicht der Autoren noch aussteht).

Es bleibt abzuwarten, ob die Arzneimittelbehörden, die den Einsatz von Fluor­­chinolonen in den letzten Jahren bereits aufgrund verschiedener Risiken eingeschränkt haben, einen weiteren Warnhinweis in den Fachinformationen veranlassen werden. Fest steht, dass Fluorchinolone in vielen Fällen ein unentbehrliches Antibiotikum sind. Bei schweren Infektionen, insbesondere bei bestimmten bakteriellen Pneumonien überwiegen die Vorteile bei Weitem gegenüber den Risiken. Fluorchinolone werden jedoch auch bei Diabetikern zur Behandlung in infizierten Fußulzera eingesetzt, die auf eine Schädigung der Blutgefäße hinweisen, die durch die Antibiotika möglicherweise noch verstärkt werden könnten. © rme/aerzteblatt.de

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