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Medizin

Morbus Alzheimer: Antikörper BAN2401 verlangsamt Krankheitsverlauf

Donnerstag, 26. Juli 2018

/ag visuell, stockadobecom

Chicago – Der monoklonale Antikörper BAN2401, der die Amyloid-beta-Protofibrillen aus den Gliazellen des Gehirns entfernt und dadurch den Tod von Nervenzellen verhindert, hat in einer Phase-2-Studie die Bildung von Plaques im Gehirn vermindert und das Fortschreiten der Demenz verlangsamt. Die Ergebnisse der Studie, die noch nicht publiziert sind, wurden jetzt auf einer Tagung der US-Alzheimer’s Association in Chicago vorgestellt.

Die Idee, die Beta-Amyloide, deren Ablagerungen neben den Tau-Fibrillen eines der beiden histopathologischen Kennzeichen des Morbus Alzheimer sind, mittels Antikörpern abzuräumen, ist nicht neu. Alle bisherigen Versuche, beginnend mit dem Impfstoff AN1792 und später mit den Antikörpern Bapineuzumab und Solanezumab, sind jedoch in klinischen Studien gescheitert. AN1792 hatte 2002 schwere Immun­reaktionen ausgelöst. Bapineuzumab und Solanezumab enttäuschten 2012 und 2017, weil sie das Fortschreiten der Demenz nicht sicher aufhalten konnten. Zuletzt konnte ein BASE-Inhibitor, der die Synthese der Beta-Amyloide verhindert, die fort­schrei­tenden kognitiven Verluste der Patienten nicht aufhalten.

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Auch eine Studie zu dem Antikörper BAN2401, der die Abwehrzellen bei der Beseitigung der Beta-Amyloide unterstützen sollte, verlief zunächst erfolglos. Ende letzten Jahres wurde bekannt, dass der von der japanischen Firma Eisai entwickelte Antikörper in einer Phase-2-Studie den primären Endpunkt verfehlt hat. Der Endpunkt bestand in einer Verbesserung des „Alzheimer's Disease Composite Score“ (ADCOMS) gegenüber Placebo nach einer 12-monatigen Therapie. ADCOMS ist ein relativer neuer Score, der Komponenten bewährter Scores wie ADAS-cog, MMSE und CDR-SB aufnimmt und besser in der Lage sein soll, leichte Veränderungen kognitiver Fähigkeiten zu erkennen.

An der internationalen „Studie 201“ hatten an 118 Zentren (darunter drei aus Deutschland) insgesamt 856 Patienten im Frühstadium des Morbus Alzheimer teilgenommen, die unter einer leichten Demenz (MMSE nicht unter 22) litten.

Die Patienten waren auf 5 verschiedene Dosierungen von BAN2401 oder Placebo randomisiert worden. In keiner der Dosierungen war nach 12 Monaten eine signifikante Verbesserung erkennbar, sodass die Studie streng genommen ihr Ziel nicht erreicht hatte. Es zeigte sich allerdings frühzeitig, dass der Abbau der Beta-Amyloide, der heute mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) sicht- und messbar gemacht werden kann, erst relativ spät einsetzt.

Nach 18 Monaten kam es dann auch im ADCOMS zu einer signifikanten Verbesserung. In der Gruppe, die die höchste Dosierung von BAN2401 (10 mg/kg alle 2 Wochen) erhalten hatte, war der ADCOMS um 30 % niedriger und damit günstiger als in der Placebogruppe. Damit war ein vor Studienbeginn festgelegter sekundärer Endpunkt der Studie erfüllt.

Noch deutlicher fielen die Ergebnisse in den PET-Kontrollen aus. Unter der höchsten Dosierung kam es zu einem Rückgang der Beta-Amyloide von im Mittel 74,5 auf der Centiloid-Skala auf unter 5,5 nach 18 Monaten. In einem Mixed-Effects-Modell mit wiederholten Messungen (MMRM) kam es zu einem Rückgang um 70 Einheiten, und in einer visuellen Auswertung („amyloid PET image visual read“) wurde bei 81 % der Patienten sogar eine Konvertierung von einem Amyloid-positiven zu einem Amyloid-negativen Befund erzielt.

Auch die Verträglichkeit von BAN2401 scheint gut zu sein. Die Nebenwirkungsrate war mit 47,2 % gegenüber 26,5 % in der Placebogruppe zwar erhöht. Am häufigsten kam es jedoch, wie häufig bei Antikörperpräparaten, zu Lokalreaktionen am Injektionsort, die die Patienten nur wenig belästigen.

Schwere unerwünschte Ereignisse traten mit 15,5 % versus 17,6 % sogar tendenziell seltener auf als in der Placebogruppe. Unklar ist die klinische Bedeutung der „Amyloid-related imaging abnormalities“ (ARIA) in der Magnetresonanztomographie. Unter der höchsten Dosierung wurde bei 9,9 % ein Ödem (ARIA-E) diagnostiziert.

Insgesamt dürften die Ergebnisse für eine Zulassung nicht ausreichen. Zum einen fehlt ein klinisch relevanter Endpunkt, zum anderen dürfte die Tatsache, dass der Nachweis eines klinischen Vorteils erst „im zweiten Anlauf“ gelang, die Zulassungsbehörden skeptisch machen. Der Hersteller plant derzeit offenbar die Durchführung einer Phase-3-Studie, über dessen Design jedoch nichts bekannt wurde. © rme/aerzteblatt.de

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