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Medizin

Hereditäres Angioödem: Oraler Kallikrein-Inhibitor senkt Zahl der Attacken

Montag, 30. Juli 2018

/Stasique, stockadobecom

Frankfurt am Main – Die Häufigkeit der schmerzhaften Schwellungen von Haut und Schleimhaut, unter denen Patienten mit hereditärem Angioödem fast wöchentlich leiden und die im Kehlkopf eine lebensbedrohliche Luftnot auslösen können, wurde in einer Phase-2-Studie im New England Journal of Medicine (2018; 379: 352–62) unter der Behandlung mit einem oral verfügbaren Kallikrein-Inhibitor spürbar gesenkt. Der Hersteller hat eine Phase-3-Studie begonnen.

Patienten mit hereditärem Angioödem haben einen Gendefekt im SERPING1-Gen. Es codiert den C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH), der normalerweise eine unkontrollierte Kontaktaktivierung und Produktion von Bradykinin verhindert. Bradykinin steigert die Permeabilität der Blutgefäße. Bei einem Mangel oder völligem Ausfall von C1-INH kommt es zu umschriebenen Ödemen, die bei Befall des Kehlkopfs eine akute Luftnot auslösen. Bei Beteiligung des Verdauungstraktes kommt es zu heftigen Schmerz­attacken, die die Patienten über Tage ans Bett fesseln können.

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Eine Behandlung und Prävention der Schmerzattacken ist heute mit aus Plasma gewonnenen C1-INH-Konzentraten oder einem rekombinanten C1-INH-Präparat möglich, die jedoch intravenös oder subkutan verabreicht werden müssen. Ein oral verfügbares Präparat würde die lebenslang notwendige Therapie deshalb für die Patienten erträglicher machen.

Der erste orale Kallikrein-Inhibitor Avoralstat der Firma BioCryst aus Durham/North Carolina hat die Erwartungen jedoch nicht erfüllt. Das Präparat verkürzte in der Phase-3-Studie OPuS-2 zwar die Dauer der Schmerzattacken. Avoralstat war jedoch aufgrund seiner kurzen Halbwertzeit auch bei 3-mal täglicher Gabe nicht in der Lage, die Patienten vor Attacken zu schützen, wie die Ergebnisse einer kürzlich publizierten Phase-3-Studie in Allergy (2018; doi: 10.1111/all.13466) ergaben.

BCX7353, ein oraler Kallikrein-Inhibitor der 2. Generation, der aufgrund einer besseren Bioverfügbarkeit und einer längeren Halbwertzeit nur einmal täglich eingenommen werden muss, erzielte dagegen in der jetzt publizierten Phase-2-Studie eine bessere Wirkung.

An dieser APeX-1-Studie nahmen an 26 Zentren in Europa, Kanada und Australien 77 Patienten mit hereditärem Angioödem vom Typ 1 (keine C1-INH-Bildung) oder Typ 2 (verminderte C1-INH-Bildung) teil, die im Durchschnitt wöchentlich unter einer Attacke litten. Sie wurden auf 5 Gruppen randomisiert, die täglich ein Placebo oder BCX7353 in einer Dosierung von 62,5 mg, 125 mg, 250 mg und 350 mg einnahmen. Primärer Endpunkt war die Zahl der bestätigten Ödem-Attacken.

Die besten Ergebnisse wurden laut Emel Aygören-Pürsün von der Universität Frankfurt und Mitarbeitern mit der Dosis von 125 mg pro Tag erreicht. Die Zahl der Attacken wurde gegenüber der Placebogruppe hochsignifikant (p < 0,001) um 73,8 % gesenkt. Insgesamt 43 % der Patienten blieben während der Studiendauer von 28 Tagen ohne eine einzige Attacke. In den Dosierungen von 125 und 250 mg kam es auch zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität.

Die pharmakologischen Untersuchungen ergaben, dass die einmal tägliche Einnahme von BCX7353 in der Tagesdosis von 125 mg ausreicht, um über 24 Stunden ausreichende Plasmakonzentrationen zu erzielen.

Die Verträglichkeit von BCX7353 scheint gut zu sein. Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte gastrointestinale Beschwerden. Bei den höheren Dosierungen kam es zu einem Anstieg der Leberenzyme, auf die jetzt in der laufenden Phase-3-Studie APeX-2 und in der Langzeitstudie APeX-S geachtet werden muss. © rme/aerzteblatt.de

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