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Medizin

Warum BACE-Hemmer bei Alzheimer­studien bisher versagen

Mittwoch, 1. August 2018

Aus dem Amyloid-Precursor-Protein (APP) schneiden 2 Enzyme (Alpha-Sekretase und Beta-Sekretase, BACE) das Aß-Peptid (gelb). Dieses bildet Oligomere, die Amyloidplaques bilden. /dpa

Charlestown – Erst im letzten Jahr brach Merck seine Phase-3-Studie mit dem BACE-Inhibitor Verubecestat ab, da der Wirkstoff die kognitiven Leistungen von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz nicht verbessern konnte. Eine mögliche Ursache dafür könnte eine gestörte Neurogenese im adulten Hippocampus sein, berichten Forscher vom Massachusetts General Hospital der Harvard Medical School in eNeuro (2018; doi: 10.1523/ENEURO.0067-18.2018).

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Anders als die mono­klonalen Antikörper Bapineuzumab und Solanezumab entfernen BACE-Inhibitoren nicht Beta-Amyloide direkt. Sie verhindern deren Produk­tion, indem sie das Enzyms Beta-Sekretase 1 (BACE1) blockieren, das das Amy­loid-Precursor-Protein (APP) verkürzt. In ersten klinischen Tests zeigte sich der BACE1-Inhibitor Verubecestat noch vielversprechend. Er senkte bei Gesunden und bei Patienten die Konzentration der Enzym-Abbauprodukte im Liquor (Science Translational Medicine 2016).

Dass der BACE1-Inhibtor später dennoch scheiterte, erklären sich die meisten Forscher unter anderem damit, dass er die Amyloidbildung zu spät im Verlauf der Krankheit stoppt. Das Scheitern bisheriger Studien könnte aber auch auf dem bisher mangel­haften Verständnis der Rolle des Enzyms Beta-Sekretase 1 (BACE1) im gesunden Gehirn beruhen. Die aktuellen Mausstudien zeigen, dass BACE-Inhibitoren, die verhindern, dass alzheimertypische Amyloid-Plaques produziert werden, auch die Neurogenese im adulten Hippockampus stören. Die Neu­bildung von Nervenzellen wird somit in der zentralen Schlatstelle für das Gedächtnis von Er­wachse­nen verhindert.

Partielle Hemmung durch BACE als Alternative

Mäuse, die BACE1 nicht exprimieren (BACE1 -/- Mäuse), erhöhten zwar die Produktion neuraler Stammzellen. Jedoch differenzierten nur wenige dieser neuronalen Vorläufer Zellen zu ausgereiften Nervenzellen. BACE-Inhibitoren könnten daher die Funktion des Gehirns von Alzheimerpatienten beeinträchtigen. Die Forscher um Rudolph E. Tanzi und Zena K. Chatila gehen aber davon aus, dass eine partielle statt eine vollständige BACE-Hemmung, bei der die adulte Neurogenese aufrechterhalten wird, erfolgreich bei Alzheimerpatienten sein könnte.  © gie/aerzteblatt.de

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