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Medizin

Austausch eines einzelnen Aminosäurebausteins kann Immunsystem aushebeln

Mittwoch, 1. August 2018

/raimund14, stockadobecom

Heidelberg – Schon geringfügige Änderungen etwa in Stoffwechselenzymen von Zellen können den Grundstein für eine Krebserkrankung legen und das Immunsystem aushebeln. Das berichten Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), der Universitätskliniken Mannheim und Heidelberg und des Deutschen Krebskonsortiums in Nature Medicine (2018; doi: 10.1038/s41591-018-0095-6). 

Die Forscher untersuchten das Stoffwechselenzym Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1). Es erfüllt eine wichtige Aufgabe im Energiestoffwechsel von Zellen. Ist IDH1 jedoch an einer entscheidenden Stelle verändert, lässt es eine Substanz namens 2-HG entstehen, die dem Körper schadet, einen Onkometaboliten. Dieser bringt den Stoffwechsel aus dem Tritt und kurbelt die Zellteilung an – der Grundstein für eine Krebserkrankung ist gelegt. Mehr als 70 % aller niedriggradigen Gliome, einer Form von Hirntumoren, geht laut der Arbeitsgruppe auf das Konto von 2-HG.

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Die Forscher haben jetzt herausgefunden, dass 2-HG zudem die Immunabwehr beeinträchtigt. Eigentlich erkennt das Immunsystem das mutierte IDH1 als fremd. Das veränderte Molekül im Tumor sollte daher Abwehrzellen anlocken. Doch offenbar ist das Gegenteil der Fall. „In der direkten Umgebung von Tumoren mit der spezifischen Mutation in IDH1 finden wir nur sehr wenige Immunzellen, die zudem auch noch in ihrer Funktion gehemmt sind“, erläuterte Michael Platten. Der Neurologe leitet eine Forschungsabteilung am DKFZ und ist Direktor der Klinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mannheim.

Tatsächlich zeigte sich, dass die Tumorzellen 2-HG in ihre Umgebung freisetzen. T-Zellen – körpereigene Abwehrzellen, die eine wichtige Rolle beim Kampf gegen Tumorzellen spielen – nehmen das freigesetzte 2-HG auf. In der Folge werden wichtige Signalwege in den T-Zellen gehemmt und die Abwehrzellen von einem aktiven auf einen inaktiven Zustand umprogrammiert. „Das könnte erklären, weshalb das Immunsystem das Entstehen dieser Tumoren nicht unterdrückt, obwohl es prinzipiell gegen Tumorzellen mit dem veränderten IDH1-Molekül vorgehen kann“, sagte Lukas Bunse vom DKFZ und der Universitätsklinikum Heidelberg, einer der Erstautoren der Veröffentlichung.

Doch die Wissenschaftler haben auch einen Weg gefunden, diese Blockade zu umgehen. Sie verabreichten Mäusen mit IDH1-mutierten Tumoren einen Hemmstoff, den das Team um DKFZ-Forscher Andreas Deimling entwickelt hat. Dieser blockiert das veränderte IDH1-Molekül, sodass in den Tumorzellen kein 2-HG entsteht. Tatsächlich fanden die Wissenschaftler daraufhin vermehrt aktive Immunzellen in den Tumoren und ihrer direkten Umgebung. Zudem war bei den Tieren eine Immuntherapie bei gleichzeitiger Gabe des Hemmstoffs deutlich effektiver.

„Wir müssen bei künftigen Immuntherapien von zwei Seiten kommen“, zieht Platten eine Schlussfolgerung aus den Ergebnissen. Es reiche nicht, die körpereigene Abwehr gegen das veränderte IDH1-Molekül scharf zu machen. „Vielmehr müssen wir gleichzeitig das Zielprotein mit einem geeigneten Hemmstoff blockieren, um die Produktion von 2-HG und damit ein Drosseln der Immunantwort zu verhindern“, so der Neuroimmunologe. © hil/aerzteblatt.de

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